190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 diazoetán az etil-, a diazobután pedig a butil-észtert eredményezi. A diazoalkánokkal történő észteresítést a diazoalkán megfelelő oldószerben, előnyösen dietiléterben elkészített oldatával végezhetjük oly módon, hogy a sav megfelelő oldószerben, előnyösen dietiléterben elkészített oldatához adagoljuk a diazoalkán oldatát 0—20 °C közötti hőmérsékleten a reakció teljes lezajlásáig. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a kapott I általános képletű észtereket szükség szerint például kromatográfiával tisztítjuk. A diazoalkánok előállítására vonatkozóan az általános módszerek megtalálhatók pl. az Org. Reactions, John Wiley and Sons, Inc. New York, N. Y. 8. kötet 389- 394 oldalán (1954). Az észterek előállítására egy másik módszer például a szabad sav ezüstsókkal történő átalakítása, majd ezek reakciója alkil-jodiddal. Például a fenti észterek előállításához metil-jodid, etil-jodid, butil-jodidstb. használható. Az ezüstsók előállítására a savat hideg, híg vizes ammónia-oldatban oldjuk, a fölös ammóniát csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékhoz sztöchiometrikus mennyiségű ezüstnitrátot adunk. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése —CONR1 R2 általános képletű csoport, szintén előállíthatjuk a megfelelő karbonsavakból, ha azokat egy klórhangyasav-észter származék segítségével a meg felelő vegyes anhidridekké alakítjuk, például trietilamin jelenlétében. A legelőnyösebb reagens a klórhangyasav-izobutilészter. Az így előállított vegyes anhidrideket azután ammóniával vagy a megfelelő HNR*R2 altalános képletű aminnal reagáltatjuk. Ugyancsak igy állíthatjuk elő az aminosavakból leszármaztatható amidokat is. Ezekben az esetekben megfelelően védett aminosavakkal reagáltatjuk a fenti vegyes anhidrideket. Az I általános képletű N-szulfonamidok előállítására (Ä jelentése —CO-NR1—S02-alkil) szintén a fentiek szerint előállított vegyes anhidridet használhatjuk, amit a megfelelő HNR1 -S02 -alkil szulfonamidból nátriumalkoholáttal előállított szulfonamid-nátriumsóval reagáltatunk. A reakcióelegyhez előnyösen hexametíl-foszforsav-triamidot adhatunk a reakdóelegy homogenitásának biztosítására. Az A helyén tetrazolil- vagy cianocsoportot tartalmazó I általános képletű karbonsavszármazékok szintén előállíthatok a találmányunk szerinti eljárással. Nitrileket előállíthatunk például a fentiek szerint előállított savamidokból vízelvonással. így például karbodümidekkel önmagában ismert módon (J. Org. Chem. 1961, 26, 3354-) elvégezhető a vízelvonási reakció. Előnyösen Nhi ' -diciklohexil-karbodiimidet használhatunk piridinben, 10—50 °C-os hőmérsékleten. Az így kapott I általános képletű nihilekből dimetilformamidos közegben nátrium-azid és ammónium-klorid reagenssel önmagában ismert módon (Heterocyclic Compounds, Editor: R. C. Elderfield, John Wiley and Sons, Inc. N. Y. 8. kötet 11-12. oldal) az A helyén tetrazolil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket kaphatjuk. E vegyületek természetesen előállíthatok úgy is, hogy a használt VII általános kép-13 letíf foszforán már a tetrazolil-csoportot tartalmazza az A csoport helyén. Az I általános képletű vegyületek között szerepelnek olyan karbonsav-sók, melyekben R3 jelentése farmakológiailag elfogadható kation. Ide tartoznak a megfelelő fém kationok, ammonium kationok, primer, szekunder, tercier vagy kvatemer ammonium kationok. Előnyösen használhatók például az alkálifémek kationjai, mint például a lítium, nátrium, kálium kation, az alkáliföldfém kationok, mint például a magnézium, kalcium kation, de más fémek kationjai, mint például az alumínium, cink, vas kationok stb. szintén alkalmazhatók és R3 fogalmi körébe tartoznak. Farmakológiailag elfogadható kationná protonálható primer, szekunder vagy tercier aminok lehetnek például a következők: metilamin, dimetilamin, trímetilamin, etilamin, dibutilamin, düzopropilamin, truzopropilamin, N-metil-hexilamin, decilamín, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, cíklohexilamin, didklohexil-amin, benzilamin, dibenzilamin, alfa-feniletilamin, béta-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és hasonló alifás, cikloalifás és aralifás aminok 18 össz-szénatomszámig. Ezenfelül heterociklusos aminok, mint például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin és ezek alacsony szénatomszámú alkil-csoportokkal szubsztituált származékai, például 1-metil-piridin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-metil-piperidin és hasonlók. Ezenfelül olyan aminok, amelyek vízoldékonyságot elősegítő hidrofil csoporttal rendelkeznek, mint például mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butil-etanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-propanol, tris-(íiidroximetil)-aminometán, N-feniletanolamin, 1 -p-nitrofenil-2-metil-l ,3- -propándiol, N-(p-tercier-amil-fenil)-dietanolamín, N-metilglikamin, N-metil-glukózamin, efedrin, feniletrin, apinetrin, prokain stb. Farmakológiailag elfogadható kvaterner ammóniumkationok lehetnek például a tetrametilammónium, tetraetilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium és hasonlók. Találmányunk további részleteit annak korlátozása nélkül a példák szemléltetik. A példákban megadott 1H—NMR spektrumadatok Bruker WP 80 SYFT spektrométeren kerültek felvételre. A megadott „Rf” olyan rétegkromatográfiás adat, ami a mintafolt elmozdulását viszonyítja az oldószerfront elmozdulásához szilikagél lapon (hacsak más meg nincs adva) a megadott oldószerrendszerben. Az alkalmazott vékonyrétegkromatográfiás lemez minden esetben Merck gyártmányú .Kiese Igei 60 F25ii ’’jelű lap volt. A példákban megadott szilikagél kromatográfián szilikagél oszlopon (0,063—0,2 mm, illetve rétegkromatográfiás minőség) történő elúriót, frakciók gyűjtését és olyan frakciók egyesítését és bepárlását értjük, melyek rétegkromatográfiás analízise azt mutatja, hogy a kívánt termékeket tartalmazók kiindulási anyagoktól és szenynye zésektől mentesek. A feldolgozás során említett szárításon egy szerves oldószerben felvett anyag vízmentes ágensekkel, mint 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
