190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 a 82 110 986 számú európai szabadalmi bejelentés egyik vegyülete. R7 a szignifikáns citoprotektív hatás dózisa fig/testsúlykilogramm dimenzióban 5 H-600 F-25 a-25 CH3 —O— 125 —CN 5 A táblázatból látható, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a korábbi analógokhoz képest lényegesen nagyobb citoprotektív hatást mutatnak. Ismeretes, hogy a PGI2 macskáknak i.v. 10 /xg/testsúlykilogramm dózisban beadva egy gyorsan, mintegy 1 ,5 perc alatt elmúló, közel 6,6 kPa (50 Hgmm) nagyságú vérnyomáscsökkenést idéz elő. A hatástartam vizsgálatára ezt a műszeresen jól követhető hatást mértük. Tekintettel a találmányunk szerinti vegyületeknek a PGI2-nél kisebb vérnyomáscsökkentő hatására, mi 100 pg/testsúlykilogramm dózisban adtuk be i.v. a hatóanyagokat, és mértük azt az időtartamot, amely alatt a macskák vérnyomása visszaállt az eredeti értékre. A táblázat ezeket az adatokat tartalmazza percben kifejezve. A vizsgálandó I általános képletű vegyületekben A — COONa csoportot, R7 hidrogénatomot, B oxigénatomot, R4 hidrogénatomot, Y —C=C— csoportot, R6 hidrogénatomot jelent minden esetben. A táblázat az R8 és Rs csoportokat tünteti fel. Az első sorban a 82 110 986 számú európai szabadalmi bejelentés egyik vegyületét tüntettük fel. R8 R5 visszaállási idő percben H-n-hexil-4 F-n-heptil-10 an-oktil-6-CN n-heptil-12-N02 n-oktil-16 H-2-metil-4 -pentin-1 -il-10 H-6-metil-5 -hepten-1 -il-16 H-CH2 -0-CH2 -CH2 -O-CHj 19 H-ch2-o-ch2-cf3 16 Hasonló jellegű hatásidő megnövekedés volt detektálható az ex-vivo antiaggregációs modellen is [Arch. int. Pharmacodyn., 259, 310.-(1982)]. A vegyületek 'antiaggregációs hatásai megközelítik a prosztaciklinét. Illusztrációul néhány vegyiüet humán PRP-n mért IC50, illetve tengerimalac PRP-n mért ICioo értékei ng/ml dimenzióban : a) 2,3,4-trinor-l ,5inter-m-fenilén-13,14-didehidro-20-metil-á19 -PGI2 4 9, illetve 6 ; b) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-l3,14-17,18-bisz-didehidro-20-metil-PGI2-nátriumsó 6, illetve 8,2; c) 23,4-trinor-l ,5-inter-/4-fluor-l,3-fenilén/-l3,14-didehidro-20-metil-PGI2 -nátriumsó 6,2, illetve 10. 4 Ezen felül a vegyületek stabilitása is jobb, például a c) vegyületnél bomlás ahg detektálható, ami különösen kedvező tulajdonság, mert a hatóanyagok így fiziológiás konyhasóoldatban is beadhatók szemben például a prosztaciklinnel, amely az alkalmazandó lúgos kémhatás miatt érgyulladásokat okoz. A vegyületek haemodinámiás mellékhatása egy nagyságrenddel gyengébb a prosztaciklinénél. Találmányunkban leírt I általános képletű prosztaciklin analogonok biológiai aktivitása megközelíti a prosztaciklinét, ugyanakkor kémiai stabilitásuk annál lényegesen jobb,, továbbá a hatóanyag gyors lebomlását okozó, ún. ,,/3-oxidációs”, illetve „15-PGDH” metabolizmus ellen stabilizáltak. A találmányunkban leírt I általános képletű vegyületek erős biológiai aktivitással rendelkeznek, melyek farmakológiái szempontból hasznosak. Például többek között inhibiálják a vériemézkék aggregációját, inhibiálják a gyomorsav szekréciót, csökkentik a prosztaglandin szintetáz inhibitor gyógyszerkészítmények nemkívánt gasztrointesztinális hatásait, asztmás állapotoknál enyhítik a hörgők görcsét, és ezzel megkönnyítik a légzést. A fenti biológiai hatások miatt az I általános képletű vegyületek hasznosak sokféle betegség vagy nemkívánatos fiziológiás állapot tanulmányozására, megelőzésére és kezelésére. Az I általános képletű vegyületek hasznosak például a vérlemezke aggregáció inhibiálására, a vérlemezkék tapadási tulajdonságainak módosítására, a trombusok eltávolítására vagy a trombusok képződésének megakadályozására. Ezért például ezen vegyületek alkalmazhatók a szívinfarktus kezelésében vagy megelőzésében, azarterioszklerózis, a hiperlipémiával vagy lipémiával kapcsolatos vérrögképződési problémák kezelésére, vagy például szívinfarktus vagy agyvérzések utáni hosszú ideig tartó profilaktikus kezelésre. Az I általános képletű vegyületek a „teljes vérhez” hozzáadva műszív vagy művese berendezésekben gátolják a vérrögök kialakulását, lehetővé teszik a transzplantációkhoz használt szervek vérrel történő átáramoltatását, a vérrögképződés veszélye nélkül. Ezenfelül hasznosak vérkon centrátumok előállításához. Az I általános képletű vegyületek jól használhatók a perifériás érrendszer betegségeinek gyógyítására. A perifériás érrendszer alatt ebben az értelemben az összes véredényt értjük, eltekintve a szívtől. így használhatók fagyások, agyi vérellátási zavarok, végtagok vérellátási problémái miatt kifejlődött fekélyek, viszérgyulladás, vénás elégtelenség, üszkösödés stb. gyógyítására. Az I általános képletű vegyületek ezenfelül jól használhatók mint vérnyomáscsökkentők. Az I általános képletű vegyületek csökkentik és szabályozzák a túlzott gyomorsav elválasztását, és ezáltal csökkentik vagy megakadályozzák a gyomor-bél traktusban a fekélyképződést. A kialakult fekélyek gyógyítása jelentősen meggyorsítható. Ezenfelül a gyulladásgátló hatású prosztaglandin szintetáz inhibitorok nemkívánt fekélykeltő hatásai is jelentősen csökkenthetők. így például az indometacin, fenilbutazon stb. adásával együtt vagy párhuzamosan 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
