190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 alkalmazva az I általános képletű vegyületeket, azok kívánt gyulladásgátló hatásai változatlanul megmaradnak, de a fekélyképződés és egyéb nemkívánatos mellékhatások lényegesen csökkenek vagy megszűnnek. Az I általános képletű vegyületek használhatók az asztma kezelésére is. Hörgőtágító, illetve hörgőgörcsoldó hatásaikon túl a mediátorok, például SRS-A, hisztamin hatását is inhibiálják. Asztma ellen a szokásos szisztematikus adagolási formákon túlmenően (intravénás, szubkután, orális, intramuszkuláris, preuterális) arroszolként is adagolhatok önmagukban vagy más szerekkel kombinálva. A humán és veteriner terápiában a kívánt hatások elérésére az I általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk. Ilyen gyógyászati készítmények a különböző folyékony, szilárd és fél-folyékony készítmények lehetnek. Példaképpen megnevezzük az infúziós, injekciós készítményeket, a kanalas orvosságokat, a cseppeket, a borogató oldatokat, az aeroszol készítményeket, a tablettákat, a drazsékat, a pilulákat, a porokat és a granulátumokat, a kenőcsöket, krémeket, kúpkészítményeket stb. Ezen gyógyászati készítmények előállításánál úgy járunk el, hogy az I általános képletű vegyületeket a készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hígító, töltő, pH-, szín-, ozmózisnyomásstabilizáló és egyéb formulázási segédanyagok, valamint adott esetben íz- és illatjavító adalék felhasználásával önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyászati készítményeket célszerűen dózisegységekké készítjük ki, amelyek egységenként olyan hatóanyagmennyiséget tartalmaznak, amely képes a kívánt gyógyászati hatás kifejtésére. A dózisegység természetesen tartalmazhatja ezen hatóanyagmennyiség tört részét vagy többszörösét is, és adott esetben a szétosztást megkönnyítő kiképzésű is lehet (például osztott tabletta). A dózisegységek hatóanyagtartalma széles határok között változhat, és attól is függ, hogy a készítményt milyen beadásra szánjuk. Általában 0,01—100 ßgltestsúlykilogramm tartományon belüli egyszeri dózissal számolhatunk. Az alkalmazandó dózis nagysága azonban a kezelendő személy vagy állat egyéni reagálóképességétől, a kezelendő kórkép súlyosságától és a gyógyszer beadási módjától függően változik. A ténylegesen alkalmazásra kerülő hatóanyag dózist a kezelést végző orvos szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja. Az I általános képletű 23,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-PGI2-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) B helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű 2,3,4-trinor-l,5-in ter-m-fenilén-PGI2 -származékok előállítására — ahol A, Y, R4, Rs, R6, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott - egy II általános képletű laktolt - ahol R4, R5, R6 és Y jelentése a tárgyi körben megadott — egy III általános képletű foszfóniumsóból - ahol A, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott, Ph fenilcsoportot és X- egy egyértékű aniont jelent — erős bázissal képzett VII általános képletű — ahol A, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott — foszforánnal reágáltatunk. 7 a kapott IV általános képletű 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-PGF2a-származékot — ahol A, R4, R5, R6, R7, R8 és Y jelentése a tárgyi körben megadott — egy E-X általános képletű elektrofil reagenssel — ahol E halogénatomot vagy fenilszelenil-csoportot, X halogénatomot vagy 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il-csoportot jelent — reagáltatjuk, majd a kapott V általános képletű 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-PGIj -származékot - ahol A, Y, R4, R5, R6, R7, R8 jelentése a tárgyi körben megadott, E jelentése a fenti - eliminációs reakciónak vetjük alá vagy b) B helyén metiléncsoportot tartalmazó I általános képletű 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-PGI2 -származékok - ahol A, Y, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy VI általános képletű biciklusos ketont - ahol Y, R4, Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - egy III általános képletű foszfóniumsóból - ahol A, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott, Ph fenilcsoportot és X- egy egyértékű aniont jelent — erős bázissal képezett VII általános képletű foszforánnal - ahol A, R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy a b) eljárással kapott I általános képletű 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-PGI2- -származékot sóképzéssel, amidálással, dehidratálással vagy tetrazolálással valamely más, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk Kiindulási anyagként a II, illetve a VI általános képletű önmagukban ismert prosztaglandin, illetve karbaprosztaciklin intermediereket használjuk. A VI általános képletű bidklo[3,3,0]oktanon esetében a III általános képletű foszfóniumsóból erős bázissal előállított VE általános képletű foszforán Wittig-reakciójával közvetlenül jutunk az I általános képletű vegyületekl ez, amelyekben ez esetben B jelentése metiléncsoport. A II általános képletű kiindulási anyag alkalmazása esetén a VII általános képletű foszforánnal végrehajtott Wittig-reakcióban egy IV általános képletű PGF2űi-származék keletkezik, amelyet egy E-X általános képletű elektrofil reagenssel kezelve V általános képletű PGIj - analogonná alakítunk. Ezt egy tercier aminnal vagy nátrium- vagy kálium-szuperoxiddal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátriumvagy kálium-benzoáttal, nátrium- vagy kálium-acetáttal, nátrium- vagy kálium-trifluoracetáttal, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal, ezüst-acetáttal vagy egy tetraalkilammónium-szuperoxid reagenssel alakítjuk át az enoléter csoportot tartalmazó I általános képletű célvegyületekké. A kapott I általános képletű vegyületek 1 -helyzetű karbcxil-csoportja észterezhető, alkohollá redukálható, amid;ílható vagy szulfonamid-származékká alakítható a megadott helyettesítők keretei között önmagukban ismert vagy itt ismerteti módszerekkel. A továbbiakban részletesen ismertetjük a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek előállítási módszereit. A szintézishez szükséges Wittig-reagensek előállítását mutatja az 1. reakcióvázlat, mely szerint a VIII általános képletű m-toluilsavból és származékaiból indulunk ki. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
