190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 54. példa 2,3,4,17,18,19,20-Heptanor-l ,5-inter-mfenilén-5-metil-13-14-didehidro-l 6-(metoxi-etoxi)-PGI2-metilész ter A 22. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-13,14-didehidro-15-metil-l 6-fluor-20-etil-PGIi -metilészter helyett 471,8 mg (0,84 mM) 23,4,17,18,19,201ieptanor-l,5-inter-m-fenilén-5-metil-5-jód-13,14-didehidro-16-(metoxi-etoxi)-PGI! -rrvetilésztert mérünk be. így 309 mg (85%) cím szerinti vegyiüete kapunk. Rf = 0,62 és 0,6 (aceton-diklóretán 1:2). 39 55. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-in ter-m-fenilén-13,14-didehidro-l 7,18- -dideh idro -2 0-m etil-PGI2 -metilész ter A 22. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5-jód-13,14-didehidro-15-metil-l 6-fluor-20-etil-PGIi -metilészter helyett 466,6 mg (0,85 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5- -jód-13,14-didehidro-17,18-didehidro-20-etil-PGIi -metilésztert mérünk be. így 313 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,63 és 0,66 (aceton-diklóretán 1:2). 56. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-l 6- - fluor-17,18-didehidro -20-etil-PGI 2 -metilész ter A 22. példa szerint járunk el azzaí a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-13,14-didehidro-15-metil-l ó-fluor-dO-ctil-PGl! -metilészter helyett 482,8 mg (0,85 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5- -jód-13,14-didehidro-16-fluor-17,18-didehidro-20-etil- PGIj -metilésztert mérünk be. így 323 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,52 és 0,55 (aceton-diklóretán 1:2). 57. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 1,15-bisz-(tetrahidro--pirán-2-il)-13,14-didehidro-15-metil-20-etil-PGI2-metilészter A 22. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-13,14-didehidro-15-metil-l 6-fluor-20-etil-PGIi -metilészter helyett 624,7 mg (0,85 mM) 2,3,4-trinor-l ,54nter-m-fenilén-5- -jód-11,15-bisz-(tetrahidro-pirán-2-il)-13,14-didehidro-lS-metil^O-etil-PGl!-metilésztert mérünk be. így 445,9 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,5 és 0,55 (etilacetát). 58. példa 2,3,‘4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-l 3,14-17,18-bisz-didehidro-20-etil-PGI2 -metilészter A 22. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-13,14-didehidro-15-metil-l ó-fluor-20-etil-PGl! -metilészter helyett 468,3 mg (0,85 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5- -jód-13,14-17,18-bisz-didehidro-20-etil-PGIi-metilésztert mérünk be. így 311,4 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,6 és 0,63 (aceton-diklóretán 3:1). 40 59. példa 2,3,4-Trinor-l, 5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-l 7,18- didehidro-20-metil-PGl2 371 mg (0,875 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén- 13,14-didehidro-l 7,18-dehidro-20-metil-PGI2-metilésztert feloldunk 2,6 ml metanolban, majd kevertetés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,87 ml 1 mM-os vizes lítium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, majd 15 ml telített sóoldat és 30 ml éter 0 °C-ra hűtött elegyre öntjük. Az elegy pH-ját 1 M-os vizes oxálsavoldattal 4—5 érték közé állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az oldószernyomokat és az esetleges apoláros szenynyeződéseket petroléteres eldörzsöléssel és dekantálással eltávolítjuk. így 344 mg (96%) cím szerinti terméket kapunk. Rf = 0,5 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1). 60. példa 2,3,4-Trinor-l,5-inter-mfénilén-13,14-didehidro-20-etil-PGI2 -pirrolidid A 15. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-20- -etil-PGI2 -nek klór-izobutil-formiáttal képzett vegyes anhidridjét reagáltatjuk 495 mg (6,93 mM) pirrolidinnel. így 3,08 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,62 és 0,64 (diklóretán-aceton 1:1). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új 2,3,4-trinor-l ,5- -inter-m-fenilén-PGI2-származékok — ahol A —CN, tetrazolil vagy egy —COOR3 vagy —CONR1 R2 általános képletű csoport, R3 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy farmakológiailag elfogadható kation egy egyenértéke, 5 10 15 20 25 30 35 40. 45 50 55 60 21
