190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 (34,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyek 5(Z), illetve 5(E) izomereknek felelnek meg. A termék analitikai jellemzői : Vékonyrétegkromatográfia : Rf = 0,20 és 0,17 (etílacetát) 1H-NMR (CDQ3,6): 7,15-8,05 (m, 4H, aromás protonok) 5,25—5,80 (1H, H—5 E és Z izomer) 3.5- 4,3 (5H) 0,87 (3H). 25. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-{4-fluor-1,3-fenilén)-13,14-dideh idro -20-etil-PGF 2a -ná triumsó 813,5 mg (1,83 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-(4-fluor-1,3-fenilén)-l 3,14-didehidro-20-etil-PGF2a,-metilésztert feloldunk 1,5 ml metanolban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 11 ml 0,5 M-os metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot feloldjuk 3 ml vízben, majd hozzáadunk 10 ml telített nátrium-klorid-oldatot és 50 ml etilacetátot. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben 1 mólos oxálsav-oldattal a pH-t 4—5 közé savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 20 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomás le desztilláljuk. A visszamaradt savat 3 ml metanolban feloldjuk, és hozzáadunk 0 °C-on 1,8 ml 1 mM/ml koncentrációjú metanolos nátrium-hidroxid-oldatot. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel felszuszpendáljuk, majd a petrolétert dekantáljuk. így 6.79,2 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: V ékony rétegkromatográfia : Rf = 0,46 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 1 H—NMR (deutorometanol, 5): 0,9 (t, 3H, CH3) 5,3 (s, H—5 Z izomer) 5,86 (s, H—5, E izomer) 6,7—7,3 (m, 1H, aromás protonok) 7.5— 8,15 (m, 2H, aromás protonok) A fentiek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 2,3,4,17,18,19, 20-heptanor-l,5-inter-m-fenilén-5-fluor-13,14-didehidro-l 6-(3-klór-fenoxi)-PGI2 -diciklohexil-aminsó Rf = 0,46 és 0,44 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-16-krotiloxi-PGI2 -tetrabutil-ammóniumsó Rf = 0,49 és 0,43 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5 -inter-m-fenilén-13,14-didehidro-16-metoxi-etoxi-PGI2 -triszhi droximetil-amino - metán-só Rf = 0,56 és 0,53 (benzol-dioxán-ecetsav 20 20:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-l 6-(2,2,2-trifluoretoxi)-PGI2 -pirroli dinsó Rf = 0,59 és 0,55 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1) 31 2,3,4,17,18,19,204ieptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-l 6-(2-butin-l -il-oxi)-PGI2 -morfolinsó Rf = 0,51 és 0,50 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-fluor-l 3,14-didehidro-PGI2 -trietanolaminsó Rf = 0,50 és 0,48 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-5-fluor-J 6-(3-trifluormetil-fenoxi)-PGI2 -kalciumsó Rf = 0,44 és 0,37 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenilén-l 3,14-17,18-biszdidehid-r o -20 -me til -6a -karbapr os ztaglan din -12 -n átriums ó Rf = 0,61 és 0,58 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1) N-(2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l3, 14-didehidro-l 6-krotiloxi-PGI2 -il)-glicin-nátriumsó Rf = 0,39 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 32 26. példa 2.3.4.17.18.19.20- Heptanor-l,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-16-metoxi-etoxi-PGI2-karbetoxi-metil-amid A 15. példában megadottak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 2,3;4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenil én-13,14-didehidro-l 6-metoxi-etoxi-PGI2 - klór-hangyasav-izobutilészterrel elkészített vegyes anhidridjét reagáltatjuk 714,5 mg (6,93 mM) glidn-etilészterrel. így 2,862 g (91,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. An alitikai jellemzők: Vékonyrétegkromatográfia : Rf = 0,49 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1) 1 H-NMR (CDC13,S): 7,1 —8,1 (m, 4H, aromás H) 5,9 (s, H—5 E izomer) 5,25 (s, H-5 Z izomer) 3,75—4,5 (m, 7H, H-9, H-ll, H-15, OCH2, NHCH2) 0,85 (t,3H, CH3) A fentiek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket 2.3 4 -trinor-1,5 -inter-(4-klór-l ,3 -fenilén)-13,14-didehidro-PGI2-amid Rf = 0,52 és 0,50 (etilacetát) 2.3.4- trinor-l,5-inter-(4-fluor-l,3-fenilén)-13,14-didehidi o-20-etil-PGI2 -düzopropilamid Rf = 0,63 és 0,50 (etilacetát) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-(6-acetamido-l ,3-fenilén)13,14-didehjdro-20-etil-PGI2-alfa-metil-benzil-amid Rf = 037 és 0,34 (etilacetát) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenilén-16-(3- -klóí -fenoxi)-PGI2 -pirroli did Rf = 0,55 (etilacetát) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16-krotiloxi-PGI2 -anilid Rf = 0,58 és 0,52 (diklórmetén-aceton 1:1) 2.3 4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-16-metoxi-etoxi-PGI2 -1 -hidroxi-2-butil-amid Rf = 0,18 és 0,11 (etilacetát) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
