190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 2.3.4- trinor-l ,5-inter-(4-klór-l ,3-fenilén)-13,14-didehidro-20-etil-PGI2 -metilészter Rf = 0,64 és 0,60 (etilacetát) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-(4-fluor-l ,3-fenilén>13,14-didehidro-20-etil-PGI2 -metilészter Rf = 0,64 és 0,60 (etilacetát) 2.3.4- trinor-l ,54nter-(6-ciano-l ,3-fenilén)-l 3,14-didehidro-20-etil-PGI2 -metilészter Rf = 0,49 és 0,46 (etilacetát) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-(6-nitro-l ,3-fenilén)-13,14-didehidro-20-etil-PGI2-metilészter Rf = 0,53 és 0,51 (etilacetát) 23.4- trinor-l ,5-inter-(6-acetil-amino-l ,3-fenilén)-13,14- -didehidro-20-atil-PGl2 -metilészter Rf = 0,22 (diklórmetán-aceton 2:1) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-(6-hidroxi-l ,3-fenilén)-l 3,14-didehidro-20-etil-PGI2 -metilészter Rf = 034 (diklórmetán-aceton 2:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-5-fluor-13,14-didehidro-l 6-(3-klór-fenoxi)-PGl2-metilészter Rf = 0 ,68 és 0,66 (diklórmetán-aceton 3:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5 -inter-m -fenil én -13,14-di - dehidro-16-propargil-oxi-PGI2 -metilészter Rf = 0,55 és 0,51 (diklórmetán-aceton 2:1) 23.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-16-krotiloxi-PGI2 -metilészter Rf = 0,6 és 0,55 (diklórmetán-aceton 2:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l, 5 -inter-m -fenil én-13,14-didehidro-16-(2,2,2-trifluoretoxi)-PGI2 -metilészter Rf = 0 ,52 és 0,48 (diklórmetán-aceton 3:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-16-(2-butin-l -il-oxi)-PGI2 -metilészter Rf = 0,59 és 0,56 (diklórmetán-aceton 2:1) 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenilén-13,14-17,18-bisz-didehidro-PGl2 -metilészter Rf = 0,67 és 0,62 (diklórmetán-aceton 3:1) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-A19 -20- -metil-PGl2 -metilészter Rf = 0,69 és 0,66 (diklórmetán-aceton 3:1) 2.3.4.17.18.19.20- helptanor-l ,5-inter-m-fenilén-13,14- -didehídro-16-metoxi-etoxi-PGI2-metilészter Rf = 0,41 és 0,37 (diklórmetán-aceton 2:1) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-fluor-l 3,14-didehidro-PGI2 -metilészter Rf = 0,6 és 0,55 (etilacetát) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-metoxi-13,14-didehidro-PGI2 -metilészter Rf = 0,61 és 0,58 (diklórmetán-aceton 3:1) 2.3.4- trinor-l 3-inter-m-fenilén-5-ciano-13,14-didehidro-PGI2 -metilészter Rf = 0,56 és 0,52 (diklórmetán-aceton 3:1). 29 23. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-20-etil-PGIi-amid 1,8 g (3,16 mM) 2,3,4-trinor-13-inter-m-fenilén-5-fenil-szelenil-13,14-didehidro-20-etil-PGIj -amidot feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on hozzáadunk 3,5 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on kevertetjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és így további 1 órán át kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután a reakcióelegyhez20 ml vizet és 20 ml telített sóoldatot adunk, majd háromszor 15 ml éterrel, majd háromszor 15 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 957 mg (71,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: Vékony rétegkromatográfia : Rf = 0,28 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1). 24. példa 2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-13,14-17,18bisz-didehidro-20-metil-6a-karbaprosztaglandin-I2 -metilészter 40 mM nátrium-metil-szulfenil-metid 40 ml dimetilszulfoxidos oldatát (amit 960 mg nátriumhidridből és ^0 ml száraz dimetil-szulfoxidból állítunk elő) 15-20°C- ra hú'tjük, majd hozzáadunk 9,54 g (20 mM) trifenil-3- -karboxilbenzil-foszfónium-bromidot. A keletkező vörös színű oldatot 35 °C-on 30 percig kevertetjük, majd az oldatot szobahőmérsékletre visszahűtjük, és hozzáadunk 2,62 g (3 mM) 7a-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6/3-[3S-(tetrahidropirán-2-iloxi)-l,4-noninil]-bidklo[3,3,0]oktán-3- -on-t, 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 48 órán át 40 °C-on kevertetjük, azután az oldatot lehűtjük szobahőfokra, és hozzáadunk 10 ml vizet, és az elegy pH-ját semlegesre állítjuk 1 N nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd háromszor 20 ml etilacetáttal e> traháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és háromszor 10 ml vízzel és egyszer 10 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 10 ml 1 mM/ml koncé ítrációjú éteres diazometán-oldatot adunk hozzá. Végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott nyers terméket (4 g) szilikagél oszlopon benzol-etdacetát 4:1 eleggyel kromatografáljuk. Az Rf 0,40 és 0,36 értéknek megfelelő frakciókat (bcnzol-etilacetát 3:1 rendszerben futtatva) gyűjtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 0,40 Rf értékű termék 1,3 g (38%), a 0,38 Rf értékű termék 1,36 g (40%). 4 kapott frakciókat feloldjuk külön-külön 20 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán 3:1:1,5 elegyben, és 3 órán át 40 °C-on kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük, és 40 ml telített sóoldatot és 40 ml etilace átot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 2 X 5 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon etilacetáttal kromatografáljuk. így 782,5 mg (32%), illetve 843,5 mg 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
