190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 18. példa 2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-20-etil- PGF 2a-metdn-szulfonamid A 15. példa szerint a 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén- 13,14-didehidro-20-etil-PGF2o,-metilészterből kiindulva előállítjuk a megfelelő klórhangyasav-izobutil-észterrel elkészített vegyes anhidridet, majd a vegyes anhidrid 10 ml száraz dimetilformamídos oldatát hozzáadjuk 2,8 g metán-szulfonsavamidból 1,26 g nátriumetoxiddal előállított, majd benzollal metanolmentesített metánszulfonsavamid nátriumsóhoz. Ezután az elegyhez 2 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet hideg 1 M-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal pH 3-ig savanyítjuk, és 3 X 30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,25 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. Analitikai jellemzők: Vékonyrétegkromatográfía : Rf = 0,05 (toluol-dioxán-ecetsav 20:10:1). 27 19. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-l 3,13-18,19,-bisz-didehidro-20-etil-PGI i -metilészter 22 g (5,13 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-13, 14-18,19-bisz-didehidro-20-etil-PGF2a-metilésztert feloldunk 10 ml metilénkloridban, kevertetés közben hozzáadunk 52 ml (52,0 mM) 1 mM/ml töménységű nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Az így kapott kétfázisú elegyhez hozzáadunk 103 ml 0,1 mM/ml koncentrációjú metilénkloridos jódoldatot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük. Majd a reakcióelegyet 300 ml etilacetáttal hígítjuk, a felesleges jódot 5%-os nátrium-tioszulfát-oldattal redukáljuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt kétszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. így 2,9 g cím szerinti terméket kapunk. A termék analitikai jellemzői : Vékonyrétegkromatográfía : Rf = 0,65 és 0,58 (etilacetát-benzol 3:1) rendszerben futtatva. 20. példa 2,3,4-Trinor-l ,5 -in ter-m-fenilén-5 -bróm -16-fluor-13,14- -didehidro-20-etil-PGI i -metilészter 470 mg (1,1 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-16- -fluor-13,14-didehidro -20-e til-PGF 2a -metilésztert feloldunk 5 ml száraz kloroform-tetrahidrofurán 1:1 elegy - ben. Az oldatot — 78 °C-ra lehűtjük (aceton-szárazjég hűtőkeverékkel), és inert gáz atmoszférában kevertetjük. Majd 215,4 mg szilárd N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá egy adagban. A reakcióelegyet — 78 °C-on kevertetjük 10 percig, majd az aceton-szárazjeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 50 ml kloroformmal hígítjuk, és 3 X 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Analitikai jellemzők: Vékonyrétegkromatográfía : Rf = 0,59 és 0,54 (etilacetát). 21. példa 2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-5-fenil-szelenil-5-metil-13,14-didehidro-20-etil-PGI1 -metilészter A 20. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az N-bróm-szukcinimid helyett 1,21 ml 1 mM/ml koncentrációjú metilén-kloridos fenil-szelenil-klorid-oldatot adagolunk. így 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Analitikai jellemzők: Vékonyrétegkromatográfía : Rf = 0,62 és 0,57 (etilacetát). 28 22. példa 2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-15-metil-l6-fluor-20-etU-PGI-i -metilészter 471 mg (0,85 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5- jód-13,14-didehidro-l 5-metil-16-fluor-20-etil-PGI1 -metilészterhez hozzáadunk 5 ml desztillált l,5-diazabiciklo[4, 3,0]nor-5-ént (DBN). A kapott elegyet 1 órán át 50 °C-on kevertetjük, utána szobahőmérsékletre visszahűtjük. A reakcióelegyet 100 ml éterrel hígítjuk, és a szerves fázist kétszer 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton n egszárítjuk, szűrjük, és az étert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. így 390 mg nyers terméket kapunk, amit éter-aceton 3:1 eleggyel szilikagél oszlopon kromatograf álunk. A 0,50 Rf értéknek megfelelő frakciókat (benzol-etilacetát 3:1) gyűjtjük, majd az eluens oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. így 300 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk. Anali tikai jellemzők : Vékonyrétegkromatográfía: Rf = 0,5 (benzol-etilacetát 3:1 kétszer futtatva) 'H-înIMR (CDCI3, ő): 7,25—8,1 (m,4H, aromás protonok) 5,95-5,3 (s,lH,E,ill. ZH-5) 4,05-A,5 (2H,H-11 és H-15) 4,75 (dt, 1H, H—9) 3,95 (3H, észter CH3) 0,85 (t, 3H, CH3) A fentiek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
