190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 2.3.4 -trinor-1 ,5 -inter-m-fenilén-A18 PGF2a-metilészter Rf = 0,59 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1 ) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-ciano-20-metil-PGF2a-metilészter Rf = 0,4 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-14-bróm-17,18-didehidro-20-etil-PGF2a-metilészter Rf = 0,6 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2.3.4 -trinor-1,5 -inter-m-fenilén-13,14,-17,18-biszdidehidro-PGF 2a -metilészter Rf = 0,60 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1) 2.3.4 -trinor-1,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-A18 - PGF2ot -metilészter Rf = 0,6 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1) 25 15. példa 2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-PGF2a-amid 2,5 g (6,3 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-13,14- -didehidro-20-etil-PGF2a-metilésztert feloldunk 36 ml metanolban, és hozzáadjuk 1,26 g (31,5 mM) nátriumhidroxid 12 ml vízzel elkészült oldatát. A reakcióelegyet 1 éjszakán át kevertetjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékhoz hozzáadjuk 10 ml víz és 10 ml telített sóoldat elegyét, a pH-t 2-re savanyítjuk, és a vizes fázist ötször 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A kapott 2,5 g savat feloldjuk 20 ml száraz metilénkloridban, és hozzáadunk 1,3 g (12,6 mM) trietil-amint és 860 mg (63 mM) klór-hangyasav-izobutil-észtert. Az elegyet fél órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd — 5 °C-on hozzáadunk 30 ml ammóniával telített acetonitrilt, és az elegyet további 10 percen át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml telített sóoldatot és 10 ml vizet adunk. A kapott elegyet ötször 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 20 ml 2N sósav-oldattal, kétszer 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A nyers terméket aceton-etilacetát 3:1 oldószerrel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 0,25 Rf (benzol - -dioxánecetsav 20:20:1) értéknek megfelelő frakciókat gyűjtjük, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2,24 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői : Vékonyrétegkromatográfia : Rf = 0,25 (benzol-dioxán-ecetsav 20:20:1). 16. példa 2.Dekarboxi-2-ciano-2,3,4-trinor-l ,5 -in ter-m-fenilén-13, 14-didehidro-20-etil-PGF2a 4 g (9,64 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-13,14- -didehidro-20-etil-PGF2a-amidot feloldunk 40 ml száraz 14 dimetilformamidban, és hozzáadunk 7,27 g (48 mM) dimetil-tercier-butil-szilil-kloridot és 7,9 g (115 mM) imidazolt. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 400 ml 1:1 arányú petroléter-éter elegyet. A szerves fázist 3 X 50 ml vízzel, 50 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott trisz-szilil terméket (10 g) feloldjuk 40 ml piridinben, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,2 g (10,6 mM) N,N'-diciklohexil-karbo-diimidet. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet 250 ml éterrel hígítjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet pedig az oldószer csökkentett nyomáson történő ledesztillálásával betöményítjük. A kapott maradékot felvesszük 116 ml 1 M-os tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammóniumfluorid-oldatba, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 300 ml etilacetátot adunk, 3 X 40 ml vízzel, 50 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,6 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfia : Rf = 0,3 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) ‘H-NMR (CDCI3, S): 0,85 (t, 3H, CH3) 5,45—6,5 (m, 2H, olefin protonok) 7,2—8,1 (m, 4H, aromás protonok) 26 17. példa 2-Dekarboxi-2-( lH-tetrazol-5-il)-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-20-etil-PGF 2 a A 16. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a tetra-n-butil-ammóniumfluorid hozzáadása helyett az anyagot 50 ml dimetilformamidban oldjuk fel, és hozzáadunk 1,22 g (19,3 mM) nátrium-azidot és 5,15 g ammónium-kloridot. A reakcióelegyet 110—120 °C között melegítjük 3 órán át, majd visszahűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml kloroformmal hígítjuk, 2 X 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot felvesszük 20 ml száraz tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 116 ml/mM tetrabutil-ammóniumfluoridot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml kloroformmal hígítjuk, háromszor 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,7 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk. Analitikai jellemzők: Vékonyrétegkromatográfia : Rf = 0,03 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60
