190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 kentett nyomáson ledesztilláljuk. így 26,1 g (40%)kevésbé poláros „S” allil-alkoholt és 25 g polárosabb „R” allil-alkoholt kapunk. A 26,1 g kevésbé poláros „S” allil-alkoholt feloldjuk 150 ml száraz tetrahidrofuránban, majd az oldatot szárazjégé ceton fürdőn — 78 °C-ra hűtjük. Ezután inert gáz atmoszférában 17,55 ml 2,28 mM/ml koncentrációjú, hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk cseppenként az oldathoz úgy, hogy annak hőmérséklete ne emelkedjen — 60 °C fölé. Beadagolás után a reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd 20 ml vizes 2N nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot adagolunk areakdóelegybe, és annak hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1-2 közé savanyítjuk, majd hozzáadunk 300 ml etilacetátot. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist háromszor 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. így 243 g biciklusos terméket kapunk (Rf = 0,15 benzol-etilacetát 3:1), amit a p-fenil-benzoil-védőcsoport eltávolítására feloldunk 100 ml száraz metanolban, majd hozzáadunk 5,66 g (0,041 mól) izzított kálium-karbonátot. A szuszpenziót fél órán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. Az így kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél G oszlopon etilacetát eluenssel. A 0,25 Rf értéknek megfelelő frakciókat gyűjtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 10,48 g (73,5% az „S” alkoholra számítva) brómvinil-laktolt kapunk. A termék analitikai jeüemzői: Vékonyrétegkromatográfia : Rf = 0,25 (etilacetát) 1H—NMR (CDCI3,5): 5,8 (d, 1H, CH=CBr) 5,5-5,75 (m, 1H, OCHOH) 3,85-4,8 (m, 3H, CHO) 0,85 ((d)t, 3H, CH3). A fent kapott 10,48 g brómvinil-laktolt feloldjuk 50 ml vízmentes dimetilszulfoxidban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,12 g (0,027 mól) kálium-tercier-butoxidot. A szuszpenziós elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 300 ml etilacetátot adunk hozzá, és a szerves fázist háromszor 100 és kétszer 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon etilacetát-aceton 4:1 eleggyel. A 0,33 Rf értéknek (etilacetát) megfelelő frakciókat gyűjtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 6,22 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői : V ékon y rátegkro ma tográfia í Rf = 0,33 (etilacetát) 1H—NMR (CDCI3,5): 5,4-5,8 (m,lH, OCHOH) 3,8—4,8 (m, 3H, CHO) 0,084 ((d)t,3H,CH3) 23 14. példa 2.3.4.17.18.19.20- Heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehldro-16-metoxi-etoxi-PGF'ía-metilészter 28,6 g (0,06 mól) száraz trifenil-(3-karboxi-benzil)-foszfónium-bromidot bemérünk egy 150 ml-es gömblombikba, majd nitrogén atmoszférában kevertetés és hűtés közben hozzácsepegtetünk 58 ml 2 mM/ml koncentrációjú dimetil-szulfoxidos nátrium-metilszulfenil-n etid-oidatot (JACS 1965, 87, 1345). A kapott vörös színű foszforán oldatot 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 ml dimetil-szulfoxiddal hígítva hozzáadunk 5,72 g (0,02 mól) 3,3a/3,4,5,6,6a/3-hexahidro-2- -hidroxi4/3-[3S-hidroxi4-(metoxi-etoxi)-l-butinil]-5 a-hidroxi-2H-ciklopenta[b]fuiánt. A reakcióelegyet 40 °C-on kevertetjük 2 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 30 g jég 100 ml víz elegy éré öntjük, a pH-t IN nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal 3-4 érték közé állítjuk. Az oldatot négyszer 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 16 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített lúgos extraktunok pH-ját IN nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal 3,5—4 érték közé állítjuk, hozzáadunk 80 ml dietilétert, majd 10 ml mólos éteres diazometán-oldatot. Az éteres fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 5,6 g nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlopon 3:1 arányú etilacetát - -benzol eluenssel kromatografálunk. A 0,23 Rf értéknek megfelelő frakciókat (etilacetát-benzol 3:1) gyűjtjük és bepároljuk. így 5 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői : Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,23 (etilacetát-benzol 3:1) 1H—NMR(CDC13,§): 7,3-8,1 (m, 4H, aromás protonok) 6,2—6,7 (m, 2H, transz H—5, H—6) 5,7—5,95 (m, 2H, cisz H—5, H—6) 4,0-4,35 (m, 3H, H-9, H-l 1, H-l 5) 3,92 (s,3H,CH30 észter) 3,65 (s, 3H, CH30 észter) A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket. 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-5-fluor-16-(m-klór-fenoxi)-PGF 2a-metilészter Rf = 0,3 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenilén-16-propargü-oxi-PGF2c(-metilészter Rf = 0,36 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenil én-16-krotil-oxi-PGF2a-metilészter Rf = 0,39 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenilén-16-(2,2, 2 -trifluore to xi )-PG F 2Q -me tilés zte r Rf = 0,27 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-17,18-didehidro-PGF2a-metilészter Rf = 0,41 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10:1) 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
