190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 Találmányunk tárgyát az I általános képletűúj 2,3,4- -trinor-1,5-inter-m-fenilén-PGI2 -származékok — ahol A —CN, -tetrazolil, vagy egy —COOR3, vagy —CONR1 R2 általános képletű csoport, R3 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy farmakológiailag elfogadható kation egy egyenértéke, R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, adott esetben hidroxil-, fenil- vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen egy 3—6 szénatomos a, co-alkilénlánc, B oxigénatom vagy metiléncsoport, Y vinilén-vagy—C=C—csoport, R4 hidrogénatom vagy tetrahidropirán-2-il-csoport, Rs 6—9 szénatomos, adott esetben egy vagy több oxigénatommal vagy — CH=CH— vagy —C=C— csoporttal megszakított és/vagy halogéríatomokkal szubsztituált alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenoxi-metil vagy 3—5 szénatomos alkenoiloxi-metil-csoport, R6 halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R7 hidrogén- vagy halogénatom, ciano- vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R8 hidrogén- vagy . halogénatom, ciano-, nitro-, hidroxil- vagy egy 2—5 szénatomos alkanoilamido-csoport, azzal a megszorítással, hogy ha R5 szubsztituálatlan, illetve oxigénatommal, —CH=CH— vagy —C=C— csoporttal meg nem szakított 6—9 szénatomos 'alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenoxi-metil-csoportot jelent, akkor vagy R7. vagy R8 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy A jelentése —COOR3 csoporttól eltérő és farmakológiailag elfogadható kationokkal képezett sóik, az azok előállítására szolgáló eljárás és az ezen hatóanyagok felhasználásával készített gyógyászati készítmények képezik. Az I általános képletű prosztaciklin analogonok többféle kedvező farmakológiai hatással rendelkeznek. Magáról a prosztaciklinről ismert, hogy bilógiailag rendkívül aktív természetes anyag. Fontos szerepe van a haemosztázis szabályozásában (antiaggregáció dezaggregáció), de ezenfelül jelentős perifériás értágító hatása is van és általánosan elfogadott dtoprotektív hatása is. (Prostaglandins 1976, 12, 915-928, JACS 1977, 99, 2006—: Pharmacol. Rev. 1968,20,1—). A prosztaciklin terápiás alkalmazásának legfőbb akadálya az enoléter szerkezeti egységből eredő instabilitás. A prosztaciklin nátriumsó vizes oldatában pH 7 értéken mért bomlás félideje 3 perc (Prostaglandins 1978, 15, 943-). 3 A prosztaciklin analogonok kutatása ezért kezdettől fogva stabil, jó prosztaciklin hatású vegyületek előállítására irányult. A 30 29 984 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint a labilis prosztaciklin-vázat oly módon stabilizálták, hogy a (prosztaglandin számozás szerint) 1 és 5 helyzetű szénatomok közötti szénláncot egy aromás gyűrűvel helyettesítették. Az így kapott származékok antiaggregációs, vérnyomáscsökkentő és szívfrekvencia befolyásoló hatást mutattak, és stabilabbak voltak a természetes PGI2-nél. Lényegében véve hasonló szerkezetű, azonban 1,2-fenilcsoportot tartalmazó prosztaciklin-származékok ismerhetők meg a 29 45 781 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból is. Ezen származékok hatásaiként a simaizom stimuláló hatást, a vérle me zl. "aggregé ci ó gátló hatást, a vérnyomáscsökkentő hatást, a gyomorsavszekrédógátló hatást, az antiasztmatikus hatást, a nem szteroid gyulladáscsökkentők okozta elváltozásokat gyógyító hatást,' valamint a dermatózis ellenes hatást adják meg. Az egyes hatások mértékéről és az elért hatástartamról egyik anterioritásban sem közölnek adatokat. A 0 062 902 számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés szerint a vérnyomáscsökkentő és a vérlemezkeaggregáció gátló hatás mértékét az utóbbi javára úgy lehet megváltoztatni, hogy az alsó oldalláncban a természetes PGI2-nél hosszabb alkilcsoportot vagy a nino- és kívánt esetben fenil- vagy benzilcsoportot építenek be. A fenti két alapvető biológiai hatás nagyságát még nagyobb mértékben meg lehetett változatni a 82 110 986 srámú európai szabadalmi bejelentés szerint úgy, hogy a (prosztaglandin számozás szerinti) 13,14-helyzetű transz vinilén-csoportot halogénezett vinilén-csoporttal vagy acetilén-csoporttal helyettesítették, és egyidejűleg hosszabb alsó oldalláncot, illetve aromás csoportot tartalmazó alsó oldalláncot alkalmaztak. Utóbbi vegyületek antiaggregációs hatása a PGI2 ilyen hatásával megegyező mértékű, míg nem kívánt vérnyomáscsökkentő hatásuk (sak aPGI2 ilyen hatásának mintegy 1/200—1/230 része. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti I általános képletű új 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-PGI2-származékok a korábbi hasonló szerkezetű PGI2-analóghoz képest jelentős előnyökkel rendelkeznek. így jelentősen nagyobb a citoprotektív hatásuk, hosszabb a hatástartamuk, és a Szekeres-féle antianginás modellen [J. Pharm. Exp. Ther., 15,196.— (1976)] vizsgálva, szignifikáns védő hatást mutatnak i.v. beadás esetén a beadást követő 5 órán át. A citoprotektív hatás mérésére az A. Robert és munkatársai által kifejlesztett módszert [Gastroenterology, 77, 433.— (1979)] alkalmaztuk. A vizsgálathoz olyan I általános képletű vegyületeket alkalmaztunk,amelyekben A —COONa csoportot, R8 hidrogénatomot, B oxigénatomot, R4 hidrogénatomot, Y —C=C— csoportot, R6 hidrogénatomot és R5 n-hexilcsoportot jelent. A következőtáblázatban megadjuk azokat a hatóanyag dózisokat íxg/testsúlykilogramm dimenzióban, amelyek R7 szubsztituens jelentésétől függően a megadott módszer szerint vizsgálva szignifikáns citoprotektív hatást mutatnak. Az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó első vegyület 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
