189991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás négyszeresen helyettesített benzol-származékok előállítására
1 2 189,991 II. táblázat Vírus törzs ICS0 (pg/ml) A-vegyület Rhinovirus 1A 1B 2 9 14 16 21 23 24 25 30 31 32 36 39 44 46 47 50 55 0,009-0,027 0,003-0,009 0,001 0,003 0,009-0,027 0,003 <0,001 0,001-0,003 0,081-0,24 0,003-0,009 0,009-0,027 0,003 0,003 0,003 0,01 0,009 A HeLa sejtek növekedését gátló citotoxikus A He La sejtek növekedését gátló citotoxikus dózis az A-vegyület esetében 40 pg/ml. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat - mint már említettük - a gyógyászatban vírusos megbetegedések — különösen megfázás - ellen alkalmazhatjuk, A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyó- 40 gyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját és inert gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak. A készítményekben továbbá kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő, gyógyászatiig hatásos anyagok is jelen 45 lehetnek, pl. lázcsillapító, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, antihisztamin vagy interferon-induktor hatású anyagok. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, kapszula, kúp, por vagy granula), orron vagy szájon át történő beadásra alkalmas folyadék (pl. oldat, szusz- ,-q enzió vagy szirup), parenterális adagolásra alkalmas észítmény (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió) vagy helyi alkalmazásra szolgáló formában (pl. oldat, emulzió, mikronizáit por, kenőcs), továbbá öblögetőfolyadék vagy aeroszol alakjában készíthetjük ki. A hatóanyag dózisa az adagolás módjától, a beteg 55 korától, súlyától és állapotától és a kezelendő betegségtől függ. A napi dózis felnőtteknél megfázás kezelése esetében orális adagolásnál általában három-hatszor 100-2000 mg, míg helyi alkalmazás során általában háromszor-hatszor kb. 0,1-100 /ug/cm* 2 naponta. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban 60 dózis az A-vegyület esetében 40 pg/ml. ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1. g 2-benziloxi-4,6-dimetoxi-benzosavat 5 ml tionil-kJoridban oldunk. Az oldatot ) órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fölös mennyiségű tionil-kloridot benzollal történő többszöri ledesztillálással eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajat 5 ml benzolban oldjuk. A kapott oldatot 1,8 ml p-metoxi-benzilamin és 5 ml benzol jéghideg oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etilacetáttal hígítjuk, egymásután híg sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Á visszamaradó olajat (1,66 g) 2 ml benzolban oldjuk és az oldatot szilikagél-oszlopra (60 g hexánban) visszük fel. Az oszlopot 600 ml 1:1 térfogatarányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az eluátum bepárlása és a maradék etilacetátos átkristályosítása után 700 mg 2-benziloxi-4,6-dimetoxi-N-(p-metoxi-benzil)-benzamídot kapunk. A színtelen tűk 123-124 °C-on olvadnak. 700 mg, az előző bekezdés szerint előállított benzamid és 20 ml kloroform oldatát 140 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 4,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása és a szűrlet bepárlása után nyert kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk, Színtelen, 108-109 °C-on olvadó t$k 5
