189936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamid-csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására
6 189936 7 juk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószer lepárlása után (vákuum-lepárlás, szobahőmérséklet) 12,25 g (84%) Z-dipeptid-észtert kapunk, op. 81 °C. 2. példa Benziloxikarbonil-fenil-alanin-ciklohexil-amid 3,0 g (0,01 mól) Z-Phe-OH-t és 1,0 g (0,01 mól, 1,2 ml) ciklohexil-amint feloldunk 20 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében. A reakcióelegyet lehűtjük -5 ®C hőmérsékletre és keverés közben hozzáadunk 4 g metil-etil-fo8zfinsavanhidridet, a reakcióelegy pH-értókét 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-ra állítjuk be és a nátrium-hidroxid-oldat adagolását az 1. példában leírtak szerint végezzük, miközben az összes reakcióidőt állandó értéken tartjuk. 60 perc elteltével - mint az a nátrium-hidroxid-oldat felhasználásából látható - a reakció gyakorlatilag befejeződik. A reakcióelegyet vákuumban, szobahőmérsékleten bepároljuk, felvesszük etil-acetátban és az etil-acetátos oldatot 5%-os kálium-hidrogén-szulfál-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószernek vákuumban, szobahőmérsékleten történő lepárlása, majd a kapott terméknek vákuumban történő szárítása után (foszfor-pentoxidon) 3,0 g cím szerinti terméket kapunk, op. 167 ®C, (oc]íoo = -3,0° (c = 1, DMF). 3. példa Z-Tr p-Gly-OC Ha 3,35 g (0,01 mól) Z-Trp-OH-t feloldunk 20 ml izopropil-acetátban, hozzáadunk 1,25 g (0,01 mól) H-Gly-OCHa-t, a kapott szuszpenziót erélyes keverés közben lehűtjük -5 ®C hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten a pH-értéknek egyidejűleg 4 n nátrium-hidroxid-oldatnak aulotitrátorból való adagolásával 5,7-re történő beállítása mellett hozzáadunk 4,0 ml metil-etil-foszfinsavanhidridet. A reakciót a fázisok erélyes összekeverése közben 60 perc alatt fejezzük be. Az izopropil-acetáto8 fázist elválasztjuk és a 2. példában leirt módon feldolgozzuk. Kitermelés: 3,53 g (86%), [oc]d10 = -13,5° (c = 0,1 jégecet). 4. példa Z-Phe-Arg-Trp-Gly-OCHj 2,26 g (0,005 mól) Z-Phe-Arg-OH 25 ml izopropil-acetátban készített oldatához hozzáadunk 1,55 g (0,005 mól) H-Trp-Gly-OCHj.HCl-t és a kapott Bzuszpenziót erélyes keverés közben lehűtjük -5 ®C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 2 ml metil-etil-foszfinsavanhidridet miközben a pH-értéket nátrium-hidroxid-oldattal az 1. példában leírtak szerint állandó 5,2 értéken tartjuk. 15 perc elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 70 perc elteltével a reakció gyakorlatilag befejeződik. Ez a nátrium-hidroxid-oldatnak az idő függvényében történő felhasználásából látható. Az izopropil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a reakcióterméket a szárított oldatból vákuumban szobahőmérsékleten történő lepárlással és a visszamaradó anyag absz. dietil-éteres digerálásával izoláljuk. Etanol/éter elegyéból történő átkristályosítás utána a kitermelés 3,0 g (84,5%), [ocI^b = -25,7» (c = 0,1, DMF). 5. példa Z- L y s ( Boc )-Val-Ty r-OCHj 1,91 g (0,005 mól) Z-Lys(Boc)-OH-t feloldunk 25 ml, vizzel telitett bulil-acetátban, hozzáadunk 1,65 g (0,005 mól) H-Val-Tyr-OCH3.HCl-t és a reakcióelegy pH-értékét gyors keverés közben 4 n nálrium-hidroxid-oldattal az 1. példában leírtak szerint 7,0 értékre állítjuk be, hozzáadunk 5 g metil-etil-fcszfinsavanhidridet és a pH-értóket reakció egész ideje alatt (70 perc) a megadott értéken tartjuk. A reakció első 10 percében a reakcióelegy hőmérsékletét -5 »C és 0 ®C között tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A végterméket tartalmazó butil-acetátos fázist a 2. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Etanol/éter elegyéből történő átkristályositás után a ' kitermelés: 3,0 g (91%), [oc]10» - -25 °C (c = 1, etanol). 6. példa Z-Gly-Leu-Arg-OCHs 642 g Z-Gly-Leu-OH és . 449 mg H-Arg-OMe.HCl 3 ml dimetil-acetamid és 0,5 ml viz elegyében készített oldatát 1,3 ml metil-etil-foszfinsavanhidriddel elegyítjük és a reakció alatt a reakcióelegy pH-értékét N-etil-morfolin és víz elegyével (1:1, térf/tórf) pH-berendezés segítségével 7,2 értéken tartjuk. 40 perc elteltével a kiirószerkezet szerint a reakció befejeződött. A reakcióelegyet a 2. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, de az acetátoB fázist nem extraháljuk 5%-os kálium-hidrogén-8zulfát-oldattal. Kitermelés: 700 mg (71%), [oc]íob = -24,4» (c = 1, CHjOH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
