189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
13 189906 14 felületén elhelyezkedő termisztorokhoz kapcsolódó hőszabélyozó úgy programozza a lámpát, hogy a lemezen állandóan 57 °C legyen a hőmérséklet. Mindegyik egerei a forró lemezre helyezeti, 162 mm átmérőjű üveghengerbe ejtjük és a kísérlet kezdeti időpontjának azt az időpontot tekintjük, amikor az állat lába a lemezhez ér. A kísérleti vegyület beadása után 0,5 és 2 órával tapasztalható az egyik vagy mindkét hátsó lábon az első megugró jellegű mozdulat vagy pedig az az első 10 másodperc, amely elmúlik ilyen jellegű mozdulatok nélkül. A morfin EDso értéke ebben a tesztben szubkután beadással 4-5,6 mg/test.súlykg. Ami a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények adagolását illeti, a konkrét esetekben az orvos határozza meg azt az adagolási módszert, amely a beteg szempontjából a legkedvezőbb. Érthető, hogy a konkrét esetben alkalmazott dózis függni fog a beteg korától, súlyától és állapotától, valamint a beadás módjától. Általában azonban a kezdeti fájdalomcsillapító dózis felnőttek esetén 0,01-500 mg naponta, egyszeri vagy többszöri beadással. Számos esetben nem szükséges napi 100 mg-nál többet alkalmazni. Az előnyös orális dózistartomány 0,01-300 mg/nap, különösen előnyösen 0,10-50 mg/nap. Az előnyös parenterális dózistartomány 0,01-100 mg/nap, különösen előnyösen 0,01-20 mg/nap. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók glaukóma kezelésére, feltételezhetően annak köszönhetően, hogy képesek az intraokuláris, vagyis a szemen belüli nyomást csökkenteni. Hatásukat az intraokuláris nyomásra kutyákon vizsgálhatjuk. A kísérleti vegyületet becsepegtetjük a kutya szemébe oldat formájában vagy pedig szisztémikusan adagoljuk különböző időpontokban azt követően, hogy a szemet két csepp 0,5%-os tetracain-hidroklorid /4-(nbutil-amino)-benzoesav-2-(dimetil-amino)-etilészter-hidroklorid/ oldat becsepegtetóse útján érzéstelenítettük. Ezt a helyi érzéstelenítést követően néhány perccel intraokuláris nyomás mérést végzünk Schiotz-féle mechanikus tonométerrel és - miután fluoreszcein színezéket adagoltunk - Holberg-féle kézi alkalmazású tonométerrel. A kísérleti vegyületet célszerűen a kővetkező oldat formájában használjuk: kísérleti vegyület - 1 mg, etanol - 0,05 ml, Tween 80 (az Atlas Powder Co. (Wilmington, Delaware állam, Amerikai Egyesült Államok) által szállított polioxi-alkilénszorbitán-monooleát) és az 1 ml-hez szükséges mennyiségben fiziológiás konyhasóoldat. Használhatunk azonban egy töményebb oldatot is, amely ugyanezekből a komponensekből rendre 10 mg-ot, 0,10 ml-t, 100 mg-ol és az 1 ml-hez szükséges mennyiséget tartalmaz. Alternatív módon a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az intraokuláris nyomás csökkentésében kifejtett hatását vizsgálhatjuk normális nyulakon az Elsohly és munkatársai által a J. Clin. Pharmacol., 21. 472-477 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint. Humán alkalmazásnál a hatóanyagot 0,01-10 mg/teslsúlykg dózisban alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus aktivitását a Lipschitz és munkatársai által a J. Pharmacol., 79. 97 (1943) szakirodalmi helyen ismertetett, kísérleti állatként patkányokat alkalmazó módszerrel határozzuk meg. Ennél az alkalmazási területnél a dózistartomány azonos, mint amikor a vegyületeket fájdalomcsillapítóként alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiemetikus hatását nem-érzéstelenitett és le nem kötözött macskákon a McCarthy és Borison által a J.Clin.Pharmacol., 21. 30-37 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozzuk meg. Itt is a dózistartomány azonos, mint amikor a vegyületeket fájdalomcsillapítóként alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek egyszeri vagy többszöri dózist tartalmaznak, és a hatóanyagon kívül szokásos gyógyszergyártési hordozóés/vagy segédanyagokból állnak. A gyógyászati készítmények elkészíthetők orális vagy parenterális beadásra alkalmas, szilárd vagy folyékony halmazállapotú készítmények formájában. A találmány szerinti vegyületek, azaz az (I), (V) vagy (VT) általános képlelű vegyületek valamelyikét tartalmazó kapszulák előállíthatok úgy, hogy egy súlyrész hatóanyagot összekeverünk kilenc BÚlyrész hordozóanyaggal, például keményítővel vagy tejcukorral, majd az így kapott keveréket kétrészes, zselatinból készült kapszulákba töltjük olyan mennyiségben, hogy mindegyik kapszula a keverékből 100 súlyrészt tartalmazzon. A tabletták előállítása Borán a hatóanyagot és a tabletták előállításához szokásosan használt segédanyagokat, például keményítőt, kötőanyagot és csúsztatót, összesajtolunk úgy, hogy egy-egy tabletta 0,01-100 mg hatóanyagot tartalmazzon. Az (I), (V) vagy (VI) általános képletű hatóanyagok szuszpenzióit és oldatait rendszerint közvetlenül felhasználást megelőzően készítjük el, hogy elkerülhetők legyenek a hatóanyag stabilitásával (például oxidálódás) vagy a szuszpenzió vagy oldal stabilitásával (például kicsapódás) kapcsolatos problémák a tárolás során. Az ilyen felhasználásra alkalmas készítmények rendszerint vízmentes szilárd készítmények, amelyeket felhasználás előtt alakítunk át injektálásra alkalmas formára. A találmányt közelebbről a kővetkező kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A 14., 21G., 30. és 45. példák illusztrálják a találmány szerinti eljárást, míg a többi példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
