189906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható új triciklusos-vegyületek előállítására
11 189906 12 eredményeképpen a (XLVII) óltalánoB képletü pirrolo-vagy pirido[l,2-a]kinolinokat kapjuk. Az előzőekben ismertetett szintézisekben használt anitin-származékok, aromás halogenidek vagy aromás aldehidek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy pedig előállításuk módja a szakirodalomból ismert. Ha másképpen nem szerezhetők be, akkor a találmány szerinti eljárásban hasznosított anilinek előállíthatok a 4 260 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, illetve a korábbiakban már referált módszerekkel. Az anilin-származékok a megfelelő aromás bromidokká és kloridákké a Bigelow állal az Organic Syntheses c. könyvsorozat I. kötetének 135-137. oldalain (ez a kötet 1941-ben jelent meg) ismerteteti módszerrel alakíthatók át. Ezekből az aromás halogenidekből magnéziummal végzett reagáltatás útján állíthatók elő a szükséges Grignard-reagensek. A különböző aldehidek előállítására sokféle módszer alkalmas, a legnagyobb részük például előállítható a 4 260 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint szintetizált anilinekből. Az anilineket a megfelelő nitrilekké alakítjuk a Clarke és Read által az Organic Syntheses korábban említett I. kötetének 514-516. oldalain ismertetett módszerrel. A nitrileket ezután Stephen-redukciónak vetjük alá az aldehidek közvetlen előállítása céljából. Alternatív módon úgy is eljárhatunk, hogy a nitrileket Bavakká hidrolizáljuk, a savakat savkloridokká alakítjuk és a savkloridokat a Rosemund-reakció körülményei között hidrogénezzük. A savkloridok átalakíthatók tiolészterekké és az utóbbiak aldehidekké deszulfurizálhatók a Wolfram és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc., 68. 1455-1546 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Alternatív módon az aldehidek előállíthatok a megfelelő benzil-aldehidekből dimetil-szulfoxidban végzett oxidálás útján a Kornblum és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc., 81. 4113-4114 szakirodalmi helyen ismertetett módon. A benzil-bromidok a 4 188 495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatók elő. Aldehidek előállíthatok aromás Grignard-reagensek és ortohangyasav-etilészter reagáltatása útján is. Ha Zi jelentése 9-14 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxicsoport, akkor a szükséges halogenid vagy mezilát - amennyiben kereskedelmi forgalomban nem kaphatók - könnyen előállítható a megfelelő alkoholból jól ismert reakciókörülmények között. Az alkoholok viszont szintén kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatok, (gy például a primer alkoholok elöátlíthatók aldehidek, savak, vagy észterek hidrídes redukálásával, míg a szekunder alkoholok elöátlíthatók ketonok hidrídes redukálásával. Tetszőleges típusú alkohol állítható elő olefinek hidrálásával vagy epoxidok Grignard-reagensekkel történő reagáltatásával. Az oldallánc kialakítására alkalmas halogenidek előállítása során alkalmazhatjuk az olefinek közvetlen halogénezését vagy az olefinekre a hidrogéri-halogenidek közvetlen addicionáltatását. Ha valamely találmány szerinti vegyület optikailag aktív formáját kívánjuk előállítani, a rezolválást a szerves kémiából jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre, azaz optikailag aktív aminok vagy savak savas vagy bázisos karakterű kiindulási anyagokkal vagy végtermékekkel képzett diasztereomer sóit állítjuk elő, majd a sókat elválasztjuk egymástól. Alternatív módon alkohol típusú anyagokat rezolválhatunk diasztereomer észterek előállítása útján, például úgy, hogy előállítjuk hemiftalátészterek optikailag aktív aminsóit, vagy pedig közvetlenül állítjuk elő ezeket a diasztereomer észtereket optikailag aktív reagensek alkalmazásával. Előnyős azonban a rezolválást az eljárás egy korai műveleténél végrehajtani, hogy elkerülhető legyen nem kívánt anyag feldolgozása. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói egyszerűen elkészíthetők a szabad bázis és egy alkalmas ásványi vagy szerves sav vizes oldatban vagy egy alkalmas szerves oldószerben végzett reagáltatás útján. A sót ezután kicsapással vagy az oldószer elpárologtatósa útján különíthetjük el. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közé tartoznak például a sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, benzol-szulfonsavval, citromsavval, lauril-szulfonsavval, fumársavval, oxálsavval, maleinsavval, metán-szulfonsavval, borkősavval, p-toluol-szulfonsavval vagy borostyánkősawal alkotott sók. Több-bázisú savakkal alkotott sók egy mól savra egynél több mól szabad bázist tartalmaznak. Az 1 : 1 mólarányú savaddíciós sók azonban előnyösebbek. Kívánt esetben ezek a sók elkülöníthetők közvetlenül a reakcióele g y bői az elkülönítési eljárás megfelelő módosításával, a szabad bázis elkülönítése nélkül. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fájdalomcsillapító hatását hőhatással kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó tesztekben (például az egereken végrehajtott hólapos tesztben) vagy kémiai úton kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó tesztekben (például a fenil-benzokinonnal egereken kiváltott rángást alkalmazó tesztben) vizsgáljuk. Hőhatással kiváltott fájdalomérzetet alkalmazó teszt tehát az egereken végrehajtott hőlapos fájdalomteszl. A kísérleti módszer a Woolfe és MacDonald által módosított, a J. Pharmacol. Exp. Ther., 80. 300-307 szakirodalmi helyen eredetileg ismertetett kísérleti módszer. Szabályozott hőimpulzust kap az egér mancsa egy 3 mm vastag alumíniumlemezen. Az alumíniumlemez alá 250 wattos hósugárzó infravörös lámpát helyezünk. A lemez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
