189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 189886 16 akciót célszerűen 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A fenti meghatározásnak megfelelői de Rí és Rí helyén egy oxo-csoportot, Rj és R« helyén pedig egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében a csatolt rajz szerinti B) reakcióvázlatban szemléltetett reakcióúton (c, eljárás) is előállíthatok. A B) reakcióvázlatban kiindulási anyagként szereplő (6) általános képletű vegyület a fentebb ismertetett A) reakcióvázlal szerinti úton állítható elő. A (11) általános képletű vegyületek előállítása céljából a megfelelő (6) általános képletű aldehidet valamely oxidálószerrel, például ezüst-acetáttal, nátrium-klorit-szulfaminsavval, króm-trioxid-piridin-komplexszel vagy valamely alkil-ammónium-permanganáttal oxidáljuk. Ezt a reakciót általában közömbös gázlégkörben, valamely vízmentes nitrogéntartalmú oldószerben, körülbelül 0-50 #C hőmérsékleten, 15 perctől 3 óráig tartó reakcióidővel folytatjuk le. Előnyösen valamely alkü-ammónium-permanganátot, például tetrabutil-ammónium-permanganátol alkalmazunk oxidálószerként, vízmentes piridinben, száraz nitrogéngázlégkörben. így a reakció szobahőmérsékleten körülbelül 1 óra alatt végbemegy. A (12) általános képletű vegyület előállítása céljából a fenti módon kapott vegyület nitrocsoportját katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. Ehhez a reakcióhoz valamely egyszerű alkoholban, amely a redukálandó nitrosavat is tartalmazza, valamely nehózfém-katalizátorl diszpergálunk és ezt az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngázlégkörben tartjuk a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Előnyösen etanolban oldjuk a nitrosavat, ehhez az oldathoz 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és az elegyet 4,2 atm körüli hidrogén-nyomás alkalmazásával éjjelen át állni hagyjuk. A hidrogénezés lefolytatható valamely ásványi sav, például hidrogén-klorid hozzáadásával is; ily módon közvetlenül a hidroklorid-sót illetőleg az egyéb alkalmazott savnak megfelelő sót kapjuk, higroszkópos szilárd termék alakjában. A (12) általános képletű aminok közvetlenül az (I) általános képletű vegyülelekké alakíthatók valamely egyszerű alkoholban oldott 2-metiUío-hidantoÍn 2-3 moláris feleslegével való kezelés útján. Ezt a reakciót általában visszafolyató hűtő alkalmazásával történő 1-6 órai forralással folytatjuk le. Előnyösen elanolt alkalmazunk roakcióközegként és a forralást körülbelül 3 óra hosszat folytatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a találmány értelmében 7-hidroxi-1,2,3,5-le Lrahidroimidazo[2, l-blkinazolin-2- -onbói vagy ennek a 6-, 8- vagy 9-hidroxi-analogonjábói is, a csatolt rajz szerinti C) reakcióvázlal szerinti reakciólépésekben (a, eljárás). Az itt kiindulási anyagként szereplő (13) általános képletű vegyületek a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A (13) általános képletű hidroxi-vegyületek alkilezését «-bróra-alkanoálokkal végezzük; ez utóbbiakat 10%-os moláris feleslegben, valamely dipoláris oldószerben, például dimetil-formamidban alkalmazzuk, ugyanolyan módon, amint ezt az A) reakcióvázlatban szereplő (3) általános képletű vegyülni előállítása esetében leírtuk. A kapott észternek a (15) általános képletű vegyületté történő hidrolízisét ugyanúgy végezzük, amint ezt az A) reakcióvázlat esetében a (3) általános képletű vegyületeknek a (4) általános képletű vegyülelekké történő átalakítására leírtuk. A kapott karbonsavakból az amidokat közvetlenül, kondenzáció útján állítjuk elő. A karbonsavnak az amidot képző vegyülcttel való reakcióját dipoláris aprolikus oldószerben, például dimetil-formamidban, 0 °C és 40 ®C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Például oly módon járhatunk el, hogy a választott reakcióközegben, amelyhez előzőleg valamely dialkil-karbodiimidel, előnyösen diizopropil-karbodiimidet adunk, előbb a karbonsavat, majd 10%-os moláris feleslegben 1- -hidroxi-benzolriazolt oldunk. Az elegyel 0,25-2 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd pl. N-metil-ciklohexil-arain (20%-os moláris feleslegben) oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, ezalatt a reakció teljesen végbemegy. Az (I) általános képletű helyettesitetlen vagy primer amidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a (14) általános képletű észtert ammóniával illetőleg a megfeleld primer aminnal reagálta tjük; a reakció lefolytatása céljából az észter oldalát vagy gázalakú ammóniával telítjük, vagy pedig - folyékony primer aminok esetében - az amin 5 mol-ekvivalens mennyiségét valamely poláris oldószerben oldva adjuk hozzá és a reakciót körülbelül 100-200 °C hőmérsékleten, adott esetben nyomásálló edényben folytatjuk le. A fentiekben ismertetett reakciólépéseket, valamint a találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Először a közbenső termékek előállítási módját szemléltetjük az 1-8. kiindulási anyag-előállítási példában. 1. kiindulási anyag-előállítási példa E példában a (3) általános képletű u-[(forrail-nitro-fenil)-oxi]-alkánsav-észterek előállítását ismertetjük. 84,0 g 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehid és 86 ml 4-bróm-vajsav-etilé8zter 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához száraz nitrogéngázlégkörben 76,0 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszal melegítjük 100 *C hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
