189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 189886 18 Ezután az «legyet lehűtjük, az oldószert elpárologtatjuk és a sötétbarna szirupszerű maradékot 500 ml otil-acclál és 500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, 500-500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor, majd 500-500 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sötétbarna szirupszerű maradékot golyóseső alkalmazásával desztilláljuk (180 ®C-on, 0,2 mm Hg-nyomáson), amikoris 4-[(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi]-vajsav-etilészlert (95 g) kapunk élénk világossárga szirup alakjában, amely állás közben lassan 8ötétebb színűvé válik. 2. kiindulási anyag-előállítási példa Ez a példa az észtereknek a (4) általános képlelű karbonsavakká történő hidrolízisét szemlélteti. 65 g 4-(3-formil-4-nitro-fenil)-oxi-vaj- 8av-elilészter 400 ml etanollal készített oldatához kis részletekben hozzáadunk 100 ml 3 n nálrium-hidroxid-oldatol. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és az etanolt elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes elegyet 200-200 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 200-200 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott világossárga szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, ily módon 55 g 4-{3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-vajsavat kapunk, amely 109-110 •C-on olvad. 3. kiindulási anyag-előállítási példa Ez a példa az A) reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű karbonsavaknak a megfelelő savhalogenidekké, előnyösen savkloridokká való átalakítását szemlélteti (ez a reakciólépés a (6) általános képletű amidok képzését megelőzően kerül lefolytatásra). 12,65 g 4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-vajsav 50 ml benzol és 0,5 ml dimetil-formamid elegyével készített szuszpenziójához keverés közben, kis részletekben 4,40 ml oxalil-kloridot adunk. A karbonsav teljes feloldódása után az elegyet még további 30 percig keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a kapott sűrű szirupszerű maradékot 50 ml vízmentes letrahidrofuránban oldjuk. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és ezt az oldási és elpárologtatási műveletet még egyszer megismételjük. A végül maradékként kapott nyers savkloridot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk éa további tisztítás nélkül az oldatot közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. 4. kiindulási anyag-előállítási példa A (6) általános képletű amidok előállítása az alábbi két módszer bármelyike szerint történhet. A) 29,5 ml N-nietil-N-ciklohexil-amin és 28,8 g nátrium-karbonát 250 ml tetrahidrofu-rán és 500 ml víz clegyével készített és jégfürdőben 0 ®C-ra lehűtött oldatához élénk keverés közben csoppenként hozzáadjuk a 3. kiindulási anyag-előállítási példa szerint előállított 4-(3-formil-5-nilro-fonil-oxi)-vajsav-klorid tetrahidrofurános oldalát. A savklorid-oldat hozzáadásának befejezése után a hütőfürdől eltávolítjuk és az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A tetrahidrofurán legnagyobb részét elpárologtatjuk és a kapott vizes maradékot 500 ml etil-acetát és 500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. Az egyesített szerves oldószeres fázist további 20-20 ml telített vizes nátrium-karbonét-oldatlal kétszer, majd 100 ml vízzel egyBzer, 200-200 ml 1 mólos sósavoldattal kétszer, végül 200-200 ml nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az etil-acetát elpárologtalása után kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk; ily módon N-ciklohexil-N-metil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramidot kapunk, amely 98-100 ®C-on olvad. Az exlraktum bepárlása útján kapott maradékot átkriBtályositás helyett szilikagélen történő kromatografálással is tisztíthatjuk, amikoris 10% elil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk eluáló oldószerelegykénl. B) 60 inmól N-ciklohexil-N-melil-amin, 9,0 ml trietil-arain és 0,6 g 4-dimetilamino-piridin 100 ml vízmentes telrahidrofuránnal készített és jégfürdőben 0 ®C-ra hűtött oldatához nitrogéngázlégkőrben cseppenként hozzáadjuk 4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-vajsav-klorid telrahidforuánnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszal keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot 300 ml etil-acetát és 300 ml 1 mólos sósavoldat közötti megoszlásnak vetjük alá. Az elkülönített szerves oldószeres fázist 100- 100 ml 1 mólos sósavoldaltal kétszer, 100- 100 ml telített nátrium-karbonát-oldattal háromszor, végül 100-100 ml nálrium-klorid-old allai kétszer mossuk, vízmentes nálriumszulfátlal szárítjuk és leszűrjük, majd az etil-acetátol elpárologtatjuk. A kapott maradék tisztítását a fenti A) szakaszban leírt módon végezzük. A fenti két módszer bármelyike Bzerint, az ott említett kiindulási vegyületek helyeit a kívánt terméknek megfelelő szekunder amin és savklorid alkalmazásával az alább felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő: N-ciklohexil-N-(hidroxi-etil)-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 108-110 ®C, N,N-diciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-buliramid, op.: 107-108 ®C, N-fonil-N-metil-4-(3-formil-4-nitro-fenil-oxi)-butiramid, op.: 72-73 ®C, N-benzil-N-metil-4-(3-forniil-4-nilro-fenil-oxi)-butiramid, szirup, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
