189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 189886 14 adunk cc-aminokarbotisav-észterL, célszerűen körülbelül 6-10-szeres moláris mennyiségben. Az oldalol a hozzáadás folyamán állatában körülbelül 10-30 ®C hőmérsékleten tartjuk. Az észter hozzáadásának befejezése után valamely ciano-bór-hidrid-redukálószert adunk a reakcióelegyhez, a karbonilvegyületre számítva körülbelül másfélszeres moláris menynyiségben. A reakciót körülbelül 10-30 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten körülbelül 1-6 óra, előnyösen 3-4 óra hosszat hagyjuk végbemenni. A reakció befejeztével a kapott reakciótermék analízis, illetőleg az azonosító adatok meghatározása céljából elkülöníthető ugyan, de ez általában nem szükséges; előnyösen csupán a kivált szilárd anyagokat, tehát a molekula-szűrőt és a borát-sókat távolitjuk el szűrés útján a reakcióelegyből, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot valamely szerves oldószerben oldjuk. Ezt az oldatot azután a szennyezések eltávolítása céljából valamely bázis oldatával és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a kapott maradékot közvetlenül a kővetkező reakciólépésbe visszük. A nilrocsoport redukálását célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Ezt a reakciót a szokásos ismert módszerekkel folytathatjuk le. Célszerűen oly módon járunk el, hogy az előző reakciólépésból kapott maradékot valamely alkalmas oldószerben, például valamely egyszerű alkoholban, mint metanolban vagy etanolban oldjuk; valamely átmeneti fém-katalizátor alkalmazásával biztosíthatjuk a nitrocsoport szelektív redukcióját aminocsoporttá, anélkül, hogy a reakció az amidcsoportot vagy a fenilgyűrüt is megtámadná. Katalizátorként előnyösen valamely palládium-katalizátort, legelőnyösebben palládiumos aktívszenet alkalmazhatunk, különösen a könnyen beszerezhető 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor alakjában. A redukció lefolytatására általában elegendő csekély mennyiségű, azaz 0,5-1,5 g palládiumos aktívszén-katalizátor alkalmazása. Az alkoholos reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-gázlégkörbe helyezzük és egy ekvivalens hidrogén felvételéig állni hagyjuk. A redukció befejeztével a hidrogénezett reakcióterméket a katalizátor kiszűrése után közvetlenül használhatjuk fel a következő reakciólépésbcn. Az amin ciklizálását valamely halogén-cián, előnyösen bróm-cián segítségével folytatjuk le. Ezt 5-10X-os moláris feleslegben adjuk az előző reakciólépésben kapott oldathoz. A reakcióelegyet éjjelen át, előnyösen körülbelül 16 óra hosszat forraljuk visszafolyaló hűtő alkalmazásával. Az így kapott reakcióelegyet azután valamely erős bázis oldatával kezeljük körülbelül 0,5-4 óra hosszal, 0 °C és 50 #C közötti hőmérsékleten. Bázisként ehhez a reakcióhoz előnyösen valamely alkálifém-bázist, minL nétrium-hidroxidot, kálium-hidroxidol vagy hasonlókat alkalmazunk. A bázist körülbelül 1 n és 6 n közötti, előnyösen 2 n koncentrációban alkalmazzuk. Ebben a végső reakciólépésben a bázist az előző reakciólépésben alkalmazott halogén-ciánnal ekvivalens moláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakciói szobahőmérsékleten célszerűen körülbelül 2 óra hosszat hagyjuk végbemenni; ezalatt az idő alatt a reakciótermék általában poralakban kiválik a reakcióelegyből. A termékként kapott, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet cenlrifugálás •vagy szűrés útján különíthetjük el a reakcióelegyből, azután a terméket megszáritjuk vagy valamely alkalmas szerves oldószerből átkriBtályositjuk. Az R] helyén valamely hidrogénatomtól különböző szubszlituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek optikai izomerjeit a fent leírttal egyező módon állíthatjuk elő, csupán azzal az eltéréssel, hogy a (6) általános képletű vegyülelnek ec-aminokarbonsav-észterrel való reagáltatására valamely optikailag aktív, NHíCHRaCOORa általános képletű oc-aminokarbonsav-észtert alkalmazunk. A szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületcket valamely alkalmas szerves vagy szervetlen Bav Bztöchioinctrikus feleslegével való reagáltatás útján alakíthatjuk át a megfelelő savaddiciós sóvá. Ebből a célból a szabad bázist valamely poláris szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a sóképzésre alkalmazott savat. A hőmérsékletet e reakció folyamán körülbelül 0 °C és 100 *C közölt tartjuk. A kapott savaddíciós só vagy spontán kiválik a reakcióelegyből, vagy valamely kevésbé poláris oldószer hozzáadása útján leválasztható az oldatból. Az (1) általános képletű vegyűletek savaddíciós sóit valamely alkalmas bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával bonthatjuk el a megfelelő szabad bázissá; ezt a reakciói általában valamely vizes oldószerben, körülbelül 0 #C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, a bázis sztöchiometrikus feleslegben történő alkalmazásával. A szabad bázist azután a szokásos módszerekkel, például valamely szerves oldószerrel történő exlrakcióval különíthetjük el a reakcióelegyből. Az (I) általános képletű vegyűletek sóit valamely más sóvá is átalakíthatjuk, a különböző sók egymástól eltérő oldhatóságának, a sav-komponensek különböző illékonyságának vagy savasságának kihasználásával, vagy megfelelően töltött ioncserélő gyanták alkalmazása útján. így például az (1) általános képletű vegyület valamely sóját egy olyan sav csekély sztöchiometrikus feleslegével kezelhetjük, amely savnak a pKa-crtéke kisebb, mint a kiindulási anyagként alkalmazott só sav-komponensének a pKa-értéke. Ezt a re5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
