189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 189886 4 A találmány új, foszfodieszteráz-gátló, inotrop és antimetasztatikus hatású, helyettesített 1,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-b] kinazolinok előállítására vonatkozik. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgya eljárás új (2- -oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo[2,l-blkinaznlin)-oxi-alkilamidok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására. Az eddigi irodalomban már találhatók közlések bizonyos fokig hasonló kinazolinszárinazékok előállításáról, így F. Kienzle ás munkatársai (Eur. J. Med., 1982. 17, 6 d. sz. 547-656) 1,5-dihidroimidazo-kinazolinonokat ismerteinek a vértestecskék aggregációját gátló szerekként; hasonló hatású vegyüteteket ismertetnek az 54-163825 sz. japán és a 3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások is. Ezek a korábbi közlések azonban elsősorban a leírt vegyületek hasonló farinakológiai hatása, nem pedig azoknak a jelen találmány szerinti vegyületekével rokon kémiai szerkezete miatt érdemelnek említést. A találmány tehát eljárás a csatolt rajz szerinti (l) általános képlető új (2-oxol,2,.3,5-tetrahidroimidazo-f2,l-blkinazolinil)-oxi-alkánsavamidok - e képletben n valamely egész számot 1-tól 6-ig, Rj hidrogénatomot és Rj hidrogénatomot, vngy Rí és Rj egvfitt egy oxocsoportot Rí hidrogénatomot, 1-5 Bzénatomos alkilcsoportot, fenil-, benzil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-oeoportot, R« hidrogénatomot, Y hidrogénatomot vagy haló,génatomot, A egy amidot képező csoportot képvisel, amelyben a nitrogénatom szubsztituensei a következők lehetnek: hidrogénatomok, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoportok és ez utóbbiak 1-6 szénatomos alifás alkanoátjai vagy benzoátjai; 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportok, fenil- vagy fenil-írövidszénláncú)-alkil-csoportok, morfolino-, piperidino-, l,l-diciklohexil-2-(2-piperidil)-etil(azaz perhexilenil-), pirrolidino, telrahidrokinolin-1-il-, tetrahidroizokinolin-2-il-, (i)-dekahidrokinolin-l-il- vagy indolin-1- -il-csoport -és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Kiterjed a találmány köre a fenti meghatározásnak megfelelő ogy vagy több (I) általános képletű vegyületet legalább egy gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti új (f) általános képletű vegyületek a gyógyászatban emberen vagy emlős állatokon a 3’, 5’-ciklus-AMP-foszfodiészteráz-aktivitása gátlására, továbbá szívzavaroknak a szivzavar folyamán elfojtott szívaktivitás serkentése útján történő gyógykezelésére, valamint Lumor-fejlődés gátlására alkalmazhatók. E háromféle gyógyászati eljárásban a gyógykezelés valamely találmány szerinti (I) általános képletű vegyület gyógyásznlilag hatásos mennyiségét egymagában vagy valamely gyógyszerészeti segédanyaggal kevert alakban tartalmazó gyógyszerkészítménynek a beadása útján történik. A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű vcgyüleleket és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóit a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet- ahol n, Rí, Rj, Rj, R< és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R’ pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel - valamely amidképző reagenssel reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet- ahol Ri, Rj, Ri, A, Y és n a fenti jelentésűnk, R« 1-6 szénalomos alkilcsoportot képvisel - valamely halogén-cián-vegyüleltel és ezt követően valamely bázissal reagáltatunk, vagy c) az Rí és R2 helyén oxocsoportot, Rj helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol n, Y és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - előállítása esetén valamely (V) általános képletű vegyületet- ahol n, Y és A jelentése a fentivel egyező - 2-metiltio-hidantoinnal rcagáltntunk, és kívánt esetben valamely, az A helyén a nitrogéné lomon 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoportlnl helyettesített amidcsoporlot tartalmazó (I) éltalános képletű vegyületet - ahol n, Ri, Rj, Ra, R« és Y jelentése a fentivel egyező- észterezés útján az A helyén a nitrogénatomon az említett hidroxi-alkil-csoport megfelelő alifás alkanoátjával vagy benzoátjával helyettesített amidcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy savaddiciós só alakjában kapott (I) általános képletű vegyületból a bázist felszabadítjuk, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület valamely sóját valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk át. Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a ciklikus AMP-foszfodieszteráznak az emberi vértosteeskékro kifejlett aktivitásét és így gátolják a vértestecskék APP által indukált aggregációját. Ezért eredményesen alkalmazhatok az ezzel összefüggő kóros állapotoknak és a trombózisnak a megelőzésére vagy gyógykezelésére, így pl. az intravaszkuláris trombózis kezelésére, a koszorúér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
