189886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-oxo-1,2,3,5 -tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil) -oxi-alkánsavamidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
189886 6-trombózis megelőzésére, az iszkémiás étmeneti jelenségek megelőzésére, a vértestecske-trombózisok és Általában a trombóziaok, trombocitopénia és a prosztetikus eszközök (mesterséges szívbillentyű és hasonlók) használatával kapcsolatos vértesteeske-nktivációk megelőzésére. Ismeretes, hogy a ciklikus AMP szabályozza számos enzim aktivitását és közvetíti néhány hormon hatását is. Az erre vonatkozó vizsgálatok kimutatták, hogy a ciklikus AMP hiánya vagy a nagyaffinitású ciklikus AMP-foszfodieszteráz aktivitásának megnövekedése különféle kóros állapotokkal jár együtt. Az ilyen Lipusú vegyületek a 3', 5’-ciklikus AMP-foszfodieszteráz inhibitoraiként eredményesen alkalmazhatók a hipertenzió (magas vérnyomás), asztma, cukorbetegség, obezitás (kóros elhízás), iminun-diszfunkciók, pszoriázis, gyulladások, kardiovaszkuláris megbetegedések, tumor-átLételek, rákos megbetegedések és pajzsmirigytúltengés gyógykezelésére vagy megelőzésére. A ciklikus AMP-foszfodiaszteráz-gátló vegyületek különféle profilaktikus és gyógyászati hatásainak teljes és részletesebb ismertetése például a következő munkákban található: S. M. Amer: „Cyclic Nucleotides As Targets For Drug Design", Advances in Drug Research, 12. köt. 1977. Academic Press, London, 1-38 old.; Weinryh, I. etc., J. Pharm. Sei., 1972, 1556- 1567; S. M. Amer és E. W. Kroighbaum, J. Pharm. Sei., 64, 1-37 (1975); D. N. Harris etc., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed. M. Sandler, 127-146. old. 1980. A találmány szerinti új vegyületek inolrop aktivitással is rendelkeznek. így ezek a vegyületek fokozhatják a miokardiális kontrakció (szivizom-összehúzódás) erejét, amelynél fogva a szív a vért a perifériás rendszerbe nyomja. Ennek folytán ezek a vegyületek a szívizom-rendellenességek gyógykezelésében is haszonnal alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületeket e leírásban egyszerűség érdekében mindenkor az (I) általános képlet megadott alakjának megfelelő szerkezettel ábrázoljuk. Meg kell azonban jegyezni, hogy az (I) általános képletü vegyületek különféle tautomer alakokban létezhetnek, amelyek az (IA) képletsorban ábrázolt mag-szerkezetet mutathatnak. Valamennyi ilyen tautomer alakú vogyület előállítása n jelen találmány körébe tartozik. A találmány szerinti új vegyületek különböző szerkezeti izomerek alakjában állíthatók elő; ezekben a szerkezeti izomerekben az oxi-alkánsavamid-oldallánc a benzolgyűrű négy szubsztituálható helyének bármelyikéhez kapcsolódhat. Ezt a körülményt az általános képletben azáltal fejeztük ki rajzban, hogy az említett oldallánc kötését ábrázoló vonal nem kapcsolódik a benzolgyűrű valamely megadott szénatomjához. Emellett az Y szubsztituens ugyancsak a benzolgyűrű 5 fennmaradó szabad helyzeteinek bármelyikéhez kapcsolódhat, amint ezt az (1) általános képletben ugyancsak a fenti módon ábrázoltuk. A találmány körébe tartozik továbbá az aszimmetrikus központot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek optikai izomerjeinek az előállítása is. Ilyen aszimmetrikus központot tartalmaznak az olyan vegyületek, amelyekben az l,2,3,5-letrahidroimidazoí2,l-b]kinazolin-2-on-gyűrűrendszer a 3- és/vagy 4- helyzetben hidrogénatomtól különböző szubsztiluensl tartalmaz. Emellett az A szubsztituens maga is tartalmazhat aszimmetria-központot, például ha A egy gyűrűs csoport, mint például (+)- vagy (-)-dekahidrokinolinil-csoport. Az ilyen (1) általános képletü vegyületek tehát akár optikailag aktív alakokban, akár racém elegyek alakjábun állíthatók elő. Amennyiben e leírásban másként megadva nincs, a leírt különféle szintézis-lépések termékei racém elegyekként értendők. A találmány köre azonban nincs a racém elegyek előállítására korlátozva, hanem kiterjed a leírt vegyületek elkülönített optikai izomerjeinek az előállítására is. Kívánt esetben az ilyen vegyületek a szokásos rezol válási módszerekkel választhatók szét az optikai antipodokra; az ilyen módszerek példáiként a vegyületek optikailag aktív savakkal képezett diasztereomer sóinak például frakcionált kristályosítással történő szétválasztása említhető. Optikailag aktív savként erre a célra például a kámfor-10- -szulfonsav, 2-bróm-kámfor-oc-szulfonsav, kámforsav, menloxi-ecetsav, borkősav, almasav, diacetil-borkősav, pirrolidin-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív alakjai alkalmazhatók. Az e leírásban alkalmazott különféle kifejezések pontoB jelentéséi az alábbiakban adjuk meg: „1-6 8zénalomos alkilcsoport" alatt olyan egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogén-csoport értendő, amely összesen a megadott számú szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportok jellemző példáiként a mctil—, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, n-pentil-, n-hexil- és hasonló csoportok emlílhetők. Az „1-4 szénatomos alkilcsoport" és „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezéseket azonos értelemben alkalmazzuk melil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil- és hasonló csoportok általános megjelölésére. A „rövidszénláncú alkoxicsoporl" olyan -OR általános képletü csoportot jelent, amelyben R az előző bekezdésben adott meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoporlol képvisel. A „hidroxi-alkil-csoporl" olyan csoportot jelent, amely 1-6 szénatomot, hidrogénatomokat és 1 oxigénatomot tartalmaz, tehát egy olyan csoportot, amelyben az egyik láncvégi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
