189849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon- és tiokromoncsoporttal szubsztituált 1,4-dihidropiridinlakton-származékok előállítására
1 2 dószereket használhatjuk, mint amelyeket a redukciónál felsoroltunk, ezenkívül alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, metilén-kloridot, vagy keton, így például acetont. » Oxidálószerként a szokásos átmeneti fémoxidokat használhatjuk, előnyösen magán-dioxidot. Az oxidációnál általában -30 és +200 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk. Az oxidációt általában normál nyomáson végezzük, de dolgozhatunk magasabb nyomás alatt is. Az oxidálószert 3—20, előnyösen 5—10 oxidációs ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Célszerű időnként friss oxidálószert a reakcióé légyhez adni. Abban az esetben, ha X jelentése oxigénatom, a (X) általános képletíí kromonvegyületekből indulunk ki — a képletben R1 és A jelentése a fenti és R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport — e vegyületet közömbös szerves oldószer jelenlétében ózonnal reagáltatjuk, majd ezt követően reduktív feldolgozásnak vetjük alá. A kiindulási anyagként alkalmazott 8-alkenil-kromon-származékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (3 350 411 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás, vagy a Synthesis 1982 221). Az ózonlizishez közömbös oldószerként alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, így például tnetilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot, észtereket, így például ecetsav-etil-észtert, alkoholokat, mint etanolt vagy metanolt, savakat, így például hangyasavat vagy ecetsavat. Az ózonolizist -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -80 és -30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, e művelet után a reakcióelegyet reduktív feldolgozásnak vetjük alá, így például dimetil-szulfiddal, cinkporral kezeljük az elegyet, vagy katalitikus hidrogénezést végzünk, illetőleg nátrium-ditionitet alkalmazunk. Ha 1 mól (X) általános képletíí kromon-származékra csak 1 mól ózont alkalmazunk, megakadályozhatjuk, hogy további kettős kötések is felszakadjanak. A (111) általános képletű enaminok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (A.C. Cope, J. Am. Chem Soc. 67, 1017 /1945/). A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű keto-észterek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (Gelin, Pallet, Synth, Comm. 1980,805, Tetrahedron 34, 1453 /1978/),vagy LONZA AG-nél szerezhetők be (Z = C1). Az előállításnál alkalmazott (V) általános képletű ketonok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, így például az Y helyén oxigénatomot tartalmazó vegyültek ismertek az alábbi irodalmi helyekről: D. Borrmann, Diketonek előállítása, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VII. kötet 14, 230 (1968), Y. Dikawa, K. Sugano és O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 /1978/). A kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű 0-amino-krotonsav-észterek ismert módon állíthatók elő (A.C, Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017/1945/). A (VII) általános képletű benzilidén-származékok újak, de ismert eljárással állíthatók elő (G. Jones The Knoevenagel Condensation, Org. Reactions Vol. XV, 204 ff I) 967/). A találmány szerinti vegyültek előre nem látható. értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, e vegyületeket a szív összehúzódó képességének a megjavítására alkalmazhatjuk, ezen túlmenően, minthogy e vegyületek a kálciumionoknak a sejtekbe való beáramlását fokozzák, a hipotónia fokozására, valamint a vércukorszint csökkentésére, továbbá a só és/vagy folyadékháztartás befolyásolására alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon készítménnyé alakíthatjuk, tablettákat, kapszulákat, drazsékat, granulátumot, aeroszolt, szirupot, emulziót, szuszpenziót, oldatokat készíthetünk, e készítményekhez közömbös, nem toxikus, gyógyászatiig megfelelő hodrozóanyagokat, vagy oldószereket használhatunk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagot 0,5-90 súly%-koncentrációban tartalmazzák, vagyis olyan mennyiségben, hogy a kívánt dózisok jól adagolhatok legyenek. A készítményeket olymódon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal, adott esetben emulgeálószerrel és/vagy diszpergálószerrel elkeverjük. Abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, az oldás elősegítésére egy szerves oldószert is használhatunk oldás-közvetítőként. A segédanyagok közül az alábbiakat említjük meg: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint például paraffinok, (például kőolajfrakció), növényi olajok (így földimogyoró-/szezámolaj), alkoholok, (mint etilalkohol, glicerin), glikolok (mint pl. propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, mint pl. természetes kőzetlisz.tek, (így pl. nagydiszperzitású kovasavak, szilikátok), cukrok (mint pl. nádcukor, tejvagy szőlőcukor), emulgeálószerek (mint pl. polioxietilén- zsírsav-, észterek, políoxi-etilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek ((mint lignin, szulfitlúg, metil-cellulóz, keményítők és polivinil-pirrolidon), továbbá csúsztatószerek, (így pl. magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav vagy nátriumlauril-szulfát). A készítményeket szokásos módon alkalmazzuk, előnyösen orálisan vagy parcnterálisan, de leginkább perlinguálisan vagy intravénásán adjuk be a készítményeket. Orális alkalmazása esetén a a tabletták a fentemlített hordozóanyagok mellett egyéb adalékanyagot, így pl. nátrium-citrátot, kalxium-karbonátot, vagy dikalcium-foszfátot is tartalmazhatnak egyéb segédanyagok mellett (mint pl. keményítő, célszerűen burgonyakeményítő, zselatinok stb.). A tablettákhoz adhatunk csúsztatószereket, így magnézium-szterátot, nátrium-laurilszulfátotvagy talkumot. Vizes szuszpenzió és/vagy elixirek esetében — amelyeket orálisan adagolunk — a hatóanyagok a fent megadott segédanyagok mellett különféle ízjavító színezőanyagokat is tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazás esetében az oldat megfelelő folyékony hordozóanyagot is tartalmazhat, az oldott hatóanyag mellett. Intravénás alkalmazás esetében általában 0,001—1 mg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg hatóanyagot adunk testsúlykilogrammonként a megfelelő eredmények biztosítására. Az orális alkalmazásnál a dózisérték 0,01-20 mg, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg között van. Ennek ellenére esetenkéntelőfordulat, hogy a fent megadott mennyiségektől el kell térni, függően az alkalmazás módjától, az állat testsúlyától és fajtájától, egyéni magatartásától, a készítmény féleségétől, a be-189,849 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
