189849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromon- és tiokromoncsoporttal szubsztituált 1,4-dihidropiridinlakton-származékok előállítására
1 2 189.849 adás időpontjától. illetőleg időközeitől. Egyes esetekben elegendő a fent megadott dózisértékexnél kisebb mennyiségeket beadni, más esetekben a felső hatájér- 5 lékeit is túl kell lépni. Célszerű a nagyobb mennyiségek esetén a napi dózist kisebb részletekre elosztani. A humán gyógyászatban a fenti dózisértékeket kell figyelembe venni, értelemszerűen a fenti megállapítások érvényesek ott is. n 1. példa ' “ 2-metíI4-(4-oxo-2-fenil4H-tiokromen-8-il)-5-oxo--1,4,5,7-tetrahidro -furo(3,4-b]piridin-3 -karbonsa v-etil-észter A 7-klór-acetecet-észterj-el végzett előállítás: 10-10 mmól 4-oxo-2-feniMH-tiokromen-8-karb- -jg oxaldehidet, 3-amino-krotonsav-etil-észtert és y-klór-acetecetsav-metilésztert 30 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával történő reagáltatás után leszűrjük. Olvadáspont: 271—273 °C. b) Az a) pontban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-acetoxi-acetecetsav-etil-észtert alkal- 20 mázunk y-klór-acetecetészter helyett. Az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 2 ml sósavval telített etanolt adunk hozzá, az elegyet 1 óra hosszat, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, ezt követően szűrjük és sok etanollal átkristályosítjuk. Op.: 271—283 *0. 25 Hozam: 90%. 2, példa 2- metil-4-[2-(3-klór-fenil)-4-oxo-4H-kromen-8-il]-5-■oxo-1,4,5,7-tetrahidro-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter _n Kiindulási anyag előállítása: ^0 3- amino4-acetoxi-krotonsav-etil-észter (VI, R7' = -CjH5,Z = ^OCH3) ' 4-acetoxi-3-oxo-vajsav-etil-észter oldatát és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavnak toluolos olda- -jg tát elegyítjük, az elegyet vízleválasztó feltét alkalmazása mellett forraljuk, majd mindaddig ammóniát vezetünk az elegybe, amíg a víz képződése be nem fejeződik. Az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, a maradékot desztilláljuk. (0,2 Hgmm/90 °C) Op.: 51 °C 40 10—10 mmól 2-{3-klór-feni!)4-oxo4H-kromen-8- -karboxaldehidet és 3-amino4-acetoxi-krotonsav-etilésztert egy éjszakán át 30 ml etanolban forralunk, majd ezt kővetően 2 ml sósavval telített etanolt adunk hozzá, az elegyet további egy óra hosszat forraljuk, majd rotációs bepárlón betöményítjük és kikris- ^5 tályosítjuk. Op.:> 260 °C. Hozam 71%. MS: 477 (100%), 448,404, 256, 222 3. példa: c) eljárás: 2-metil4-(2-ciklohcxíl4r>xo4H-kromen-8-il)-5- -oxi-1,4,5,7-tetrahidro-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter 10-10 ml l-(2-ciklohexil4-oxo4H-kromen-8-ii)-l-butén-3-oxo-2-karbonsav-metil-észtert (VII, -A-R‘ = = ciklohexilcsoport, -Y-R4 = -OCH3) X * O, R5 * = -CH3) és 3-amino4-acetoxi-krotonsav-etil észtert (2. példa szerint) egy éjszakán át 30 ml etanol hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezt követően 2 ml sósavval telített etanolt adunk az elegyhez, 1 óra hosszat forraljuk, majd betöményítjük. Op.: 182-185 °C. Hozam: 51%. 4. példa: d) eljárás: 2-metil-4-(4-oxo-2-fenil-4H-tiokromen-8-il)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidro-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter Kiindulási anyag előállítása: tetronsavamid (VII) 0,2 mól 3-amino4-acetoxi-krotonsav-etil-észtert (2. példa) 600 ml vízmentes metanolban oldunk, maja 8 g vízmentes kálium-karbonátot adunk az oldathoz és 40 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtés után 10 g ammóníum-kloridot adunk az elegyhez, rotációs bepárlón bepároljuk, a maradékot metanollal forraljuk. A metanolos oldatból tetronsavamid kristályosodik ki. Op.: 161-163 °C. 10-10 ml 1-(4-oxo-2-fenil4H-tiokroman-8-il)-l-butén-3-oxo-2-karbonsav-metil-észter (VII, -A-R1 = fenilcsoport, X = S, -y - R4 = -OCH3, Rs = -CH3) és tetronsavamídot 30 ml etanollal egy éjszakán át visszafolyaió iiűtő alatt forralunk, és kromatografálunk. Op.: 270 °C. Hozam: 75%. MS:445,443, 238, 224, 208. 5. példa: e) eljárás 2-metil4-(2-oktil4-oxo4H-kromen-8-il)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidro-furo(3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter 10—10 mmól l-(2-oktil4-oxo4H-kromen-S-il)-l - -butén4klór-3-oxo-2-karbonsav-metil-észtert és (3-aminő -kro to nsa v-me til -észtert 30 ml etanolban egy éjszakán át visszafolyató hütő alkalmazásával forralunk, 2 ml sósavval telített etanolos oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd további egy óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük és bepároljuk. Op.: 129-132 °C. Hozam: 25%. Az 1 b példa szerint eljárva állíthatjuk elő az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. 1, táblázat (la) általános képletű vegyületek jellemző adatai Példaszám-A-R1 K4 X Op. (°C) Hozam %-ban 6 fenilcsoport-CH3 s >270 *75 7 tt {cha-ch3 s 175-80 26,7 8 »-CHí-CHCHj s 248-51 17,5 9 » AH, s >265 26,7 10 tt <CH3)7-CH3 s 114 93 4
