189824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-(imidazolidin- vagy pirrolidin-indolin) vegyületek racemizálására
1 2 metanolban). Harmadszori átkristályosítás QUtán 15,8 g kristályos anyagot kapunk, [a]s£» =21,9° (c=l,12% metanolban). Az így kapott 15,8 g kristályos sót 50 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 105 ml 0,25 mólos^vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot éjszakán át 0 °C-on tartjuk, majd a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 9,1 g (+)-r-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7,-klór-spiro[imidazofídin-4 3’-indolin]-2,2’,5-triont kapunk, op.: 260-262 dC, [a]Ü9 = 47,9° (c= 0,89%, metanolban). Az ,A” termék elkülönítésekor kapott anyalúgot 600 ml éterrel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 31,5 g szilárd anyagot ((a]s»9 = —25,3°, c= 1,01%,metanolban) 100 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 200 ml 2 mólos vizes sősavoldattaí megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és a levegőn szárítjuk. 21,8 g szilárd anyagot („B” termék) kapunk, amely főtömegében (-)-l’-(4-br0m-2-fluor-benzil)-7 ’-klór-spiro[i midazolidín 4,3 ’-indolin ]-2 2 - -trionból áll, [ajll? ]=—123° (c= 0,95%, metanolban). 116 ml 0,412 mólos metanolos (+)-N,N,N-trimetü-(l-fenil-etíl)-amrnónium-Mdroxid-oldatban 21,5 g szilárd „B” terméket oldunk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 43 ml 70 °C-os 2-metoxi-etanolban oldjuk. A forró oldathoz 152 ml 1,2-dimetoxi-étant adunk, majd az oldatot lehűtjük, és akivált kristályos sót leszűrjük. 17,0 g kristályos anyagot kapunk, [cv]ff9 --23,5° (c= 0,68%, metanolban). Ezt az anyagot 65 ml térfogatarányú 2-metoxi•etanol : 1,2-dimetoxi -e tán-elegy bői átkristályosítjuk. 14,6 g kristályos sót (,,C” termék) kapunk, Müs = —22,9° (c= 1,06, metanolban). A kapott „C” terméket 50 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 105 ml 0,25 mólos vizes sósavoidattal megsavanyítjuk. Az elegyet 16 órán át 0—5 °C-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, víz• zel mossuk, szárítjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. (-)-! ’-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-7’-k]ór-spiro[trnidazolidin4,3’-indolinl-2,2’5-triaz,ont kapunk, [»Es9 = • = —18,46 (c= 1,06%, metanolban), hozam: 8,0 g. A racérn kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 15 g 7-klór-indolin-2,3-dion és 15 g kálium-karbonát 100 ml N,N-dimetíl-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 24,7 g 4-bróm-2-fluor-benzil-bromid 100 ml klór-benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 5 órán át 90 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml víz és 500 ml petroléter (fp.: 60-80 °C) keverékével hígítjuk. A vizes fázist 10 mólos sósavoidattal pH= 3-ra savanyítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrőlepényt petrol éterrel, majd vízzel mossuk, végül etanolból átkristályosítjuk. 153 g 1 -(4-bróm-2-fluor-ben zil)-7-klór-in dolin-2,3- -diont kapunk, op.: 164-166 °C. 96 g l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolm-2,3- -dlon 1500 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben 21,0 g kálium-cianid és 300 g ammónium-karbonát 150Ó ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 4 órán át 45-50 0C-on keverjük, majd 50 g aktív szenet adunk hozzá, és a keverést még 1 órán át 45-50 °C-on folytatjuk. A forró elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt kétszer 200 ml 1:1 térfogatarányú 60 “C-os vizes etanollal mossuk. A szűrletet lehűtjük, 0-5 °C-on 10 mólos vizes sósavoidattal pH= 4-re savanyítjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, végül etil-a cetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) 1:1 térfogatarányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 60 g (*)-l ’-(4-bróm-2-fIuor-benzil)-7’-klór-spirofimidazolidinA,3’-indolín] 2 2 ’3-tríont kapunk, op.: 240-242 °C. Megjegyzés: A szilárd ,,B” terméket N,N-dimetflformamidban 24 órán át í 10-120 °C-on melegítve, majd a reakcióelegyet a 6. példában közöltek szerint feldolgozva a megfelelő racemáttá alakíthatjuk. 8. példa 1,05 g (-)-l’-(3,4-dilór-benzll)-spiro[unidazolidin- 4,3’-indolin]-2,2‘,5-triont a 4. példában közöltek szerint racemizálunk, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet 30 órán át 135-140 °C-on tartjuk. 038 g racemátot kapunk, op.: 270—271 °C, [a]lg9 = = 0° (c= 0,1%, metanolban. 16 órás melegítés után részleges racemizálódás megy végbe, a reakcióelegyből elkülönített termékminta forgatóképessége [a]l*9 = —4° (c= 1,2%, metanolban). 9. példa 1,42 g (+)-r-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-metil-spirojpirroliidn-3,3’-indolin] 2,2’,5-trion (op.: 231-231 "C, [«]!g9 = +18,4° (c= 0,95%, dimetü-formamidban) 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 16 órán át 110 °C-on tartjuk. Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, híg vizes sósavoidattal megsavanyítjuk, majd háromszor 50 mi etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és bepároljuk, majd a gumiszerű maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 426 mg A)-l ‘-(4-bróm-2-f!uor-benzil)-7’-meti!-spiro[pirro!idin-3,3’-mdolin]-2,2’5-triont kapunk, op.: 215 — —216 °C, (a]s»9 =0,0° (c= 1,12%, dimetil-formamídban). Lényegében azonos eredményhez jutunk, ha a (-)-enantiomerből (op.: 230-232 °C, [a]î45gç, = = -18,3° /c= 1,06%, dimetílf-formamidbanj) indulunk ki. A kiindulási anyagokként felhasznált optikailag aktív izomereket a 7. példában közölthöz hasonló rezolválási eljárással állíthatjuk elő a racemátból. A (+)-enantíomer elkülönítéséhez N-metil-cinchonidinium-hidroxidot, a (-)-enantiomer elkülönítéséhez N-metil-kinidinium-hidroxidot használunk fel. A kristályos kvaterner ammónium-só elkülönítése után az anyalúgban maradt izomer elegyet savval kezeljük, majd az így elkülönített izomer-elegyet a példa első részében ismertetett módon, N,N-dimetil-formamidban végzett melegítéssel racemizáljuk. A reagensként felhasznált kvaterner ammónium-hidroxid-vegy öleteket a következőképpen állítjuk elő. Cinchonidint vagy kinidint acetonos közegben fölöslegben vett metil-jodid és kálium-karbonát acetonos oldatával kezeljük, majd a reakcióelegy et feldolgozzuk. Az így kapott kvaterner ammónium-jodidot vízben oldjuk, és az oldatot frissen hídroxil-formára hozott anioncserélő gyantaoszlopon (például Amberlite gyantaosziopon) bocsátjuk át. A gyantaoszlopot metanollal eluáljuk. A megfelelő kvaterner ammónlum-hidroxidokat kapjuk. 189,824 5 10 15 í?0 25 30 35 40 45 50 55 60 4
