189824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-(imidazolidin- vagy pirrolidin-indolin) vegyületek racemizálására
1 2 189.824 10. példa 13. példa A 6. példában közöltek szerint járunk el, azonban 100 mg (+)-l ’-(3,4-diklór-benzil)-5piro[pirrolidin-3,3’-indolinl-2,2’,5-trionból (op.: 240-242 °C [a]l|9 = = +26,6° le- 0,96%, dimetil-formamidban/) indulunk ki. 64 mg racém r-(3,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3'-indolin]-2,2’,5-triont kapunk, op.: 210—212 °C (metanolos átkristályosítás után), [a]l i 9 = 0° (c= 1,0%, dimetil-formamidban). A kiindulási anyagként felhasznált (+)-enantiomert a megfelelő racemátból állítjuk elő, rezolváló bázisként ( -)-N ,N ,N-trimetU-(2-hidroxi-l -metil -2 -fenil-etil)-ammónium-hidroxidot használunk fel. Az utóbbi vegyüleíet úgy állítjuk elő, hogy' (-)-efedrint acetonos közegben metil-iodiddal és kálium-karbonáttal reagálta tunk, majd a kapott kvaterner ammónium-jodidot (op.: 210-212 °C, metanol és éter ele gyéből végzett átkristályosítás után) a 9. példában közöltek szerint, hidroxil-formájú anioncserélő gyantaoszlopon átbocsátva a megfelelő hidroxiddá alakítjuk. A kvaterner ammónium-só elkülönítésekor az anyalúgban maradt, (—)-izomerben dús izomer-elegyet savas kezelés után a fentiekben ismertetett hőkezeléssel racemizálhatjuk. A hőkezelést dimetil-formamidos közegben végezzük. 11, példa A 6. példában közöltek szerint járunk el, azonban (+)-l ’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-fluor-5piro[pirrolidin-3 3’-indolin]-2,2’,5-trionból (op.: 193-194 °C, [a]5g9 = +7 ,5° /c= 1,0, tetrahidro-furánban/) indulunk ki. A kapott racemát 240—242 °C-on olvad, Í«]ss9 -0° (c= 0,95%,metanolban). A kiindulási anyagként felhasznált (+)-enantiomert a megfelelő racemát rezolválásával állíthatjuk elő, rezolváló bázisként (-)-N-metil-cinchonidinium-hidroxidot használunk fel. A rezolváló bázissal képezett kristályos só elkülönítése után az anyalúgot megsavanyíijuk, majd a kapott, (-)-enantiomerben dús izomerelegyet a korábban közöltek szerint, dime til -formami dos közegben hőkezelve racemizáljuk. 12. példa 1,0 g r-(3,4-diklór-benzil>7’-fluor-spjro[imidazolidin4,3’-indolin]-22’,5-triont (/+/- és /—/-enantiomerek elegye, [a]|s9 = -11,7° /c=I,0%,metanolban/) 30 ml O-diklór-benzolban szuszpendálunk, és az elegyet 16 órán át 135—140 °C-on tartjuk. A szilárd anyag nem oldódik fel teljes mértékben. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és éténél mossuk. 246 °C-on olvadó (+)-l’-(3,4- -diklór-benzil)-7’-fluor-spiro[imidazolidin-4,3 -indolin]-22’,5-triont kapunk, [a]|s9 = -0,01° (c= 1,2%, metanolban). Hozam: 676 mg. Hasonló eredményhez jutunk, ha oldószerként N-metiî-2-pirrolidinont használunk fel. Ebben az esetben a szilárd anyag teljes egészében feloldódik. A racemátot úgy különítjük el, hogy az oldatot fölöslegben vett vízhez adjuk. 5 1C 15 A 9. példában leírtai: szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 100 mg (+)-l’-(2-fluor4-bróm•benzil)-5 ’-klór-7 ’-metíl-spiro[pirroüdin -3.3 ’-indolin 1- -2^’i-trionból (op,: 180-182 °C,[ajy= 25,04° (c= = 1,0, dimetil-formamidban)) indulunk ki. Termékként 60 mg (+)-l’-(2-fluor-4-bróm-benzi])-5,-klór-7’-metil-spiro[piTrolidin-3 ,3 '-indolin]-2,2’,5-triont kapunk 240—243'°C-on olvadó szilárd anyag formájában. [a]p4=0° (c= 1,0, dimetil-formamidban). A kiindulási (+)-izomert a megfelelő racemát rezolválásával állítjuk elő, a rezolváláshoz a 10. példában megadott bázist használjuk. A 242-244 C-on olvadó racemátot a 63.407. sz. európai szabadalmi leírás 9. példájában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 20 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás racém (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben Ra a benzolgyűrű 2-es, 3-as, 4-es és/vagy 5-ös helyzetében két halogén atommal szubsztituált ben-5t. zilcsoportot jelent, Q metil éncsoportot vagy imin.ocspportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűrű 5’-ös, 6’-os és/vagy 7’-es helyzetéhez adott esetben egy vagy két halogén-vagy 1 -4 szénatomos alkil-szubsztítuens kapcsolódik —, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) ál-30 talános képletű vegyület egyik optikailag aktív izomerjét vagy az egyik optikailag aktív izomert a másiknál nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegyet 80-280 °C-on hőkezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyü-35 letekből indulunk ki, amelyek képletében az A-val jelölt benzolgyűrű szubsztituálatlan vagy az 5’, 6’ vagy 7’ helyzetben egy fluor-, klór-, bróm- vagy metil -szubsztituenst hordoz, és Ra és Q jelentése az 1. igénypontban megadott. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel- 1 e m e z v e, hogy olyan (I) általános képletű vegylilétekből indulunk ki, amelyek képletében az A-val jelölt benzolgyűrűhöz az 5’, 6’ és/vagy 7’ helyzetben egy vagy két halogén- vagy 1 -4 szénatomos alkü-szubsztituens kapcsolódik, és Ra és Q jelentése az 1. 45 igénypontban megadott. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében R„2,4- -diklór-benzil, 44dór-2-fiuor-benzil-, 4-bróm-2-fluor - -benzü-, 2-fluor4-jód-benzil-, 3,4-diklór-benzil-, 3-50 -bróm4-klór-benzil- vagy 4-bróm-3-klór-benzil-csoportot jelent, az A-val jelölt benzolgyűfűhöz az 5’, 6’ és/bagy 7''helyzetben egy vagy két fluor- klór-,’ bróm-, metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódik, és Q metiléncsoportot vagy iminocsoportot jelent. 55 5. Az 1-4 . igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőkezelést oldószer vagy hígítószer távollétében, 150-280 °C-on végezzük. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti 60 eljárás, azzal jellemezve, ,hogyahőke-5
