189824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-(imidazolidin- vagy pirrolidin-indolin) vegyületek racemizálására
1 2 1. példa 2,0 g (*>1 ’-(3,4-diklór-benzil)-7 ’-fluor-spiro[imidazoU<iin4,3’-indolin]-2,2’,5-trinon 100 ml N,N-dimetil•formamiddal készített oldatát 95—100 °C-on tartjuk. A kiindulási oldat optikai for^atóképessége (10 cm hosszúságú küvettában 23 C-on mérve) 589 nm hullámhosszon +0,896°, 365 nm hullámhosszon pedig + 4,865°. 6 órás melegítése után az optikai forgatóképesség értéke 589 nm hullámhosszon + 0,536°-ra, 365 nm hullámhosszon pedig +2,909°-ra csökken. További 24 órás melegítés után az optikai forgatóképesség értéke mindkét vizsgált hullámhoszszon nullává válik. Az oldatot lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk, 2 mólos vizes sósavoldattal pH = 4-re savanyítjuk, és 0—5 °C-ra hütjük. A kivált kristályos csapadékot elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. 0,9 g (♦)-l’-(3,4-diklór-benzil)-7,-fluor-spiro[irnidazolidin 4 3 ’-ind olin ]-2.2 ’ ,5 -tri on t kapunk, op.: 248-250 °C = 06 (c= 0,874%, metanolban). A kiindulási anyagként felhasznált (+)-enantiomert a 28906A1. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állítjuk elő úgy, hogy a racemátból (-)-N,N,N-trimetil-(l-fenil-etü)-ammónium-hidroxiddal diasztereomer sópárt képezünk, az egyik izomert frakcionált kristályosítással sója formájában elkülönítjük, majd a sóból sósavas kezeléssel felszabadítjuk a savat. Az elkülönített diasztereomer só acetonitriles kristályosítás után 171-173 °C- on olvad, [a]?!« = +25,3° (c= 1,0%, etanolban). A (+)-enantiomer etanolos átkristályosítás után 160-162 °C-on olvad, [ce]!I{» =+33,8° (c= 1,0%, etanolban). 2—4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. példa: (_).] ’.(3,4-Diklór-benzil)-7 ’-fluor-spiro[imidazolidin4 ’3 -indolin ]-2 ,2 ’A -trión (+)-N,N,N-trime til-( 1 -fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal készített sójából (op.. 170 °C 2-propanolos átkristályosítás után [a]ls9 = « -24°, etanolban), az 1. példában közöltek szerint felszabadítjuk a (—)-enantiomert. Ez az enantiomer etil-acetát és petroléter (fp.: 60—80 °C) elegyéből átkristályosítva 165 °C-on olvad, [a]sg9 =0° (etanalban). A (-)-enantiomerből az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő a racemátot, op.: 247-250 °C, [oí]jí» =0° (metanolban). 3. példa 9/0-1 (-)-l’-(3,4-Diklór-benzil)-spiro[imidazolidin4,3’-indolin]-2,2 ’ ,5-trionból (a 28906A1. sz. közzétett európai szabadalmi leírás szerint előállított vegyület. Op.: 199-200 °C, [a]l|9 =+41° (c= 1,6%, metanolban) az 1. példábap ismertetett eljárással állítjuk elő a 269-271 °C-on olvadó racemátot, [a]|g9 = 0° (metanolban). 4. példa (->1 ’-(3,4-Diklór-benzil)-spiro [imi dazolidin4,3 ’•índolin J-23’,5-trión (+)-N,N,N-trime til-(l-fenil-etil)--ammónium-hidroxiddal készített sójából (op.: 147— —149 °C 2-propanolos és acetonitriles átkristályosítás után, [a]|g9.'= -32,6° metanolban) az 1. példában közöltek szerint felszabadítjuk a (—Venantiomert. Ez a vegyület 201-202 °C-on olvadja]*^ =■ -39,8° (acetonban). A (-)-er.antiomerből az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő a racemátot, op.: 269-271 5C, [a]sg9 =0° (metanolban). Ahol az optikai forgatóképesség-értékeknél a vizsgált oldatok koncentrációját külön nem tüntettük fel, 1,0 súly/térfogat%-os oldatokat vizsgáltunk. 5. példa 5 g szilárd (+)-l ’-(3,4-diklór-benzil-spiro[imidazolidin4,3’-indolin ]-2,2’,5-trión és 40 ml folyékony paraffin keverékét 200-210 °C-ra melegítjük. A szilárd anyag megolvad, majd ismét megszilárdul. Az eleg^et 30 percig 210-220 °C-on tartjuk, majd 20-25 C-ra hűtjük, toluollal hígítjuk, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrőlepényt toluollal mossuk, majd a terméket etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. Racém l’-(3,4-diklór-benzil )-spiro[imida2 öli din 4,3 ’-indolin ]-2 ÇL ’,5- -triont kapunk, [a]l g 9 = 0° (c= 1,0%, metanolban). 6. példa 103 mg (+)-l’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-klór-spiroíiniidazolidin4,3’-indolin]2,2’,5-trion (op.: 260-262 C, [a]lg9 = + 17,9° /c= 1,01%, metanolban) 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 20 órán át 110 °C-on tartjuk. Az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk, majd híg vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Racém 1’-(4-bróm-2-fluor-benzü)-7’-klór-spiro[imidazolidin4,3’-indolin]-2 2’,5-triont kapunk, op.: 240-241 °C, [a]l 19 = 0,02 (c= 0,92%, metanolban), hozam : 60 mg. 7 példa A 6. példában közöltek szerint járunk el, azonban (—)-l ’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7’-klór-spiro[imidazohdin4,3’-imidazolin]-2,2’5,-trionból indulunk ld ([<*]ss9 = -18,4°, c= 1,06%, metanolban). A kapott racemát 240-241 °C-on olvad, [a]sg9 = 0,0i (c= = 1,01%, metanolban). A 6. és 7. példában kiindulási anyagokként felhasznált enantiomereket a következőképpen állítjuk elő: 581 ml 9,253 mólos metanolos (—)-N,N,N-trimetil-(1-fenil-etil)-ammónium-hidroxid-ol da tban 64,4 g racém 1 ’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7 ’-klór-spiro[imidazolidin43’-indolin]-2/2’,5-triont oldunk. Az oldatot szüljük, és a szürietet bepároljuk. A maradékot 132 ml 2-metoxi-etanolban oldjuk, az oldatot 70 °C-ra melegítjük, majd 440 ml, előzetesen 70 °C-ra melegített 13-dimetoxi-etánnal hígítjuk. Az átlátszó oldatot 48 órán át 0 °C-on tartjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük. 27 g kristályos ammóniumsót („A” termék) kapunk, [a]sg9 = 21,1° (c= 0,93%, metanolban). Ezt a terméket 55,3 ml 2-metoxi-etanolból és 184 ml 1 ,c-dimetoxi-etánból átkristályosítjuk. 20 g kristályos anyagot kapunk [ajVsv ■* 22° (c= 1,11%, 189.824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
