189824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-(imidazolidin- vagy pirrolidin-indolin) vegyületek racemizálására
1 2 A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív spiro-kapcsolódású triciklusos heterociklusos vegyületek racemizálására. Ismert, hogy egyes l’-szubsztituált spiro[imidazolidin 4,3’-indolin ]-2,2’,5-trionok (28906A1. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés) és 1 ’-szubsztituált spiro[ pinolidin -3,3 ’-indulin ]-2 pL-trionok (65407A2. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés) jelentős mértékben gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését, és a gyógyászatban a krónikus diabéteszt vagy galactosaemiát kísérő rendellenességek megelőzésére vagy visszaszorítására használhatók fel. Ezek a spiro-kapcsolódású triciklusos heterociklusos vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak (a spiro-kapcsolódású szénatom aszimmetrikus), ennek megfelelően két optikailag aktív izomer formájában léteznek, és egyedi izomerek vagy izomerelegyek formájában különíthetők el. Az egyedi izomereket azonos mennyiségben tartalmazó optikailag inaktív racemát rendszerint az optikaüag inaktív kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazó kémiai szintézisek során képződik. A racemát biológiai aktivitása sok esetben fokozható az egyik izomer eltávolítása révén, ugyanis az egyedi izomerek biológiai hatáserőssége eltérhet egy-, mástól, és esetenként az egyik izomer hatáserőssége lényegesen meghaladja a másik izomerét. A racemátokból ismert rezolválási módszerekkel különíthetők el az egyedi optikailag aktív izomerek. A gyakorlatban sok esetben csak az egyik optikaüag aktív izomerre van szükség, mert csupán az egyik izomer rendelkezik megfelelően erős aldóz-reduktáz-enzim-gátló hatással. Ilyenkor - elsősorban a nagyüzemi termelés során - a nemkívánt optikaüag aktív izomert újból át kell alakítani a megfelelő racemáttá. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a spiro-kapcsolódású triciklusos heterociklusos vegyületek egyedi optikaüag aktív izometjei hőkezeléssel egyszerűen átalakíthatok a megfelelő racemátokká. A találmány tárgya tehát eljárás racém (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben Ra a benzolgyűrű 2-es, 3-as, 4-es és/vagy 5-ös helyzetében két halogénatommal szubsztituált benzücsoportot jelent, Q metüéncsoportot vagy iminocsoportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűrű 5’-ös, 6’-os és/vagy 7’-es helyzetéhez adott esetben egy vagy két halogénvagy 1 -4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódik - olymódon, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyidet egyik optikailag aktív izomeijét vagy az egyik optikailag aktív izomert a másiknál nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegyét 80-280 °C-on hőkezeljük. Az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben szubsztiuensként kapcsolódó 1-4 szénatomos alkücsoport például metil- vagy etilcsoport, a halogénatom pedig például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állíthatjuk elő raccmátok formájában azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Q iminocsoportot vagy metüéncsoportot jelent, Ra 2,4-diklór-benzü-, 4-klór-2-fluor-benzü-, 4--bróm-2-fluor-benzfl-, 2-fluor4-jód-benzil-, 3,4-diklórbenzü-, 3-bróm4-klór-benzü- vagy 4-bróm-3-klór-benzü-csőportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűrű adott esetben az 5’, 6’ és/vagy 7’ helyzetben egy vagy két halogén- vagy 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens (elsősorban fluor-, klór-, bróm-, metil- vagy etü-szubsztituenst) hordoz. A kiindulási anyagokként felhasznált, optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a 28906A1. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állíthatjuk elő a megfelelő racemátokból. Az optikailag aktív kiindulási anyagok előállítását a példákban ismertetjük. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagot (amely egyedi optikaüag aktív izomer vagy az egyik izomert a másiknál nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegy lehet) önmagáben vagy — célszerűen — egy vagy több, viszonylag magas fonáspontú oldószer vagy hígítószer jelenlétében melegítjük. Oldószerként vagy hígítószerként például 2-etoxi-etanolt, 2-(2-metqxi-etoxi)-etanolt, xüolt, toluolt, folyékony paraffint, diklór-benzolt, N-metü-2-pirrolidont, vagy N,N-dimetü-formamidot használhatunk fel. Oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk N,N-di:metil-formamidot, adott esetben megfelelő hígítószerrel, például xilollal vagy toluollal elegyítve. Ha oldószert vagy hígítószert használunk fel, a hőkezelést előnyösen például 90-160 °C-on, különösen előnyösen például 90-130 °C-on végezzük. Ha hígítószert vagy oldószert nem alkalmazunk, a hőkezelést rendszerint az előzőeknél magasabb hőmérsékleten, például 150—260 °C-on keü végeznünk. A kívánt racemátot hűtéssel, a közömbös oldószer vagy hígítószer lepárlásával vagy egyéb ismert módszerrel különíthetjük el. A konverzió mértékét az optikai forgatóképesség csökkentésének mérésével, az olvadáspont változása alapján vagy más ismert módszerrel határozhatjuk meg. A találmány szerinti eljárást különösen előnyösen alkalmazhatjuk azoknak az izomerelegyeknek a racemizálására, amelyek főtömegükben a nemkívánt izomert tartalmazzák. Ilyen izomerelegyek például a racém (I) általános képletű vegyületek rezolválása során képződnek. Amennyiben a racém (1) általános képletű vegyületeket optikaüag aktív kvaterner ammónium-bázissal reagáltutjuk, és az egyik izomert só formájában, frakcionált kristályosítással részlegesen elkülönítjük, a másik izomer az anyalúgban dúsul fel. Az anyalúgot ismert módon (például savanyítással és a kívánt csapadék leszűrésével vagy bepárlással) feldolgozzuk, majd a kapott izomerelegyet a találmány szerinti eljárással racemizáljuk, és a képződött racém elegyet ismét visszavezetjük a rezolválási műveletsorba • A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, á bepárlást csökkentett nyomáson, forgó bepárló készülék felhasználásával végeztük. Ahol a hőmérsékletet külön nem tüntettük fel, az adott műveletet szobahőmérsékleten (18—16 °C-on) végeztük. A közölt hozamadatok csupán tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk a maximális hozam elérésére. 189.824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
