189793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon állítják elő. A találmány tárgya eljárás új, különösen olyan poláris cefemszármazékok előállítására, amelyek a cefemgyűríl 3'-hely zetében szubsztituensként meghatározott piridiniumcsoportot tartalmaznak, mind Grain pozitív, mind Gram-negativ baktériumokkal szemben igen kedvező mikróbaellenes hatást mutatnak, és ezért mikróbalértőzések kezelésére gyógyszerként alkalmazliatók. Ezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cefem4 karbonsav-származékok —nz (I) általános képletben R* jelentése J 4 szénatomos alkilcsoport, amely kenatommal félbe lehet szakítva, továbbá 2-4 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkilcsopoit, a gyűrűben 3-7 szénatomot, a láncban 1 4 szénatomot tartalmazó cikloalkilalkilcsoport, az alkilrészben 14 szénatomot tartalmazó karbamoilalkil- vagy karboxilalkilcsoport, alkilrés zen ként 14 szénatomot tartalmazó alkanoiloxialkilcsoport, az alkenilrészben 24 szénatomot tartalmazó karboxialkenilcsoport 2éS R jelentése adott esetben nietil- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált ciklopentato-piridinium-, ciklopenteno-piridiniunv, ciklobexano-piriiinium- vagy ciklohexeno-piridiniumcsoport vagy pirano-, furano- vagy tieni-piridinium, csoport és R O csoport szín-állású. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen sóját vagy reakcióképes származékát — ahol a (II) képletben RJ jelentése a fentiekben meghatározott, R' amino-A'agy védőcsoporttal ellátott aminocsoportot, és R° az (I) általános képletben R" csoportokként meghatározott piridin-származékokra kicserélhető csoportot jelent — ezekkel a pirí din-származékokkal reagáltatjuk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk, vagy b) egy (III) általános képletű 7-amino-cefem-származékot vagy annak valarmlyen savaddiciós sóját — ahol a (III) képletben R^ jelentése a fentiekben meghatározott, és az aminocsoport reakcióképes származéka alakjában is lehet — egy (IV) általános képletű 2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-szin-oximL- no-ecetsavval - ahol a (IV) képletben R és R' jelentése a fentiekben meghatározott — vagy annak valamilyen aktivált, származékával reagáltatjuk, és az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk. i Ha egy (1) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyidet R8 csoportjának a fentiekben meghatározott piridin-származékokkal végbemenő nukleofiL kicserélése útján kívánunk előállítani. akkor R° különösen kis molekulasúlyú alifás karbonsavak acil-oxi-csoportja lehet. Előnyös az 14 szénatomos adl-oxo-, például az acctoxi-, vagy propionil-óxi-, különösen az acetoxlcsoport alkalmazása. Az acetoxicsoport adott esetben szubsztituált is lehet, amilyen például a klór-acetoxi- vagy acetil-acetoxi-csoport. R^ csoportként más csoportok is számításba vehetők, például halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy karbamoil-oxi-csoport. A találmány szerinti eljárás értelmében a nukieofil kicserélési reakció során olyan (II) általános kép» letű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R8 jelentése acetoxi-csoport, alkalmazhatók továbbá e vegyületek sói, például a nátrium- vagy káliumsó is. A reakciót valamilyen oldószerben, például vízben, vagy víz és egy vízzel könnyen elegyedő szerves oldószer — például aceton, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy eta nol — elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete általában körülbelül 10°C-tól körülbelül 100°C-ig terjed, előnyös hőmérséklettartomány a 20—80ÖC. A báziskomponenst olyan mennyiségben alkalmaz zuk. amely az ekvimoláris és a körülbelül 15-szarös feleslegben vett mennyiség között van. Az R° csoport kicserélődését közömbös sók ionjaival — előnyösen jodid vagy tiocianátionokkal — megkönnyíthetjük. Különösen előnyös körülbelül 10- 80 egyenértéksúly kálium-jodid, nátrium-jodid, kálium-tiocianát vagy nátrium-tiocianát hozzáadása. A reakciót előnyösen semlegeshez közli pH-tartoinányban, igen előnyösen 5-8 körüli pH-értéken hajtjuk végt^. Ha az R' védett aminocsoportot jelentekkor az aminocsoport számára védőcsoportként adott esetben helyettesített alkilcsoport — például tercier-butil-, tercier-amil-, benz.il-, 4-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritilcsoport — alkalmas. Védőcsoportokként alkalmazhatók továbbá: egy trialkil-szilil-, például trimetil-szilil-csoport, egy adott esetben szubsztituált alifás acilcsoport, például a formil -, klór-acetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil- vagy trifhior-acetil-, előnyösen a formilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, például (triklór-etoxi)-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, vagy tercier-butoxi-karbonil-, előnyösen a tercier-butoxi-karbonil-, és benzil-oxi-karbonil-csoport, továbbá a dimetil-amino -metilén-csoport. A nukleofil kicserésési reakció után a védőcsoport ismert módon lehasítható. így például a tritilcsoportot valamilyen karbonsavval — például ece(sawal, trifluor-ecetsavval, hangysawal — a benzil-oxo-karbonil-csoportot hidrogenolízis útján eltávolíthatjuk. Az (I) általános képletű reakdótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon - például a vizes fázis liofilizálása, kromatográfla vagy nehezen oldható só, például a hidrojodid vagy hidrotiocianát kicsapásával — különíthetjük el. A (II) általános képletű vegyületek nukleofil kicserélési reakcióját úgy is végezhetjük, hogy e reakciót az R2 csoportnak megfelelő báziskomponens és trimetil-jód-szilán jelenlétében hajtjuk végre. A kicserélési reakció e változatát még előnyösebben úgy kivitelezzük, hogy egy (II) képletű vegyület és a bázis alkalmas oldószerben készített elegyéhez trimetil-jód-szilánt adunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vegyületet előbb trimetil-jód-szdlánnal az alábbiakban megadott reakciókörülmények között reagáltatjuk, és ezt követően adjuk hozzá 89 793 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
