189793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 793 a bázist. E reakció céljára alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, például a diklór-metán, kloroform, diklór-etán-triklór-etán, szén-tetraldorid, vagy kis molekulasúlyú alkánnitrilek, például az acetonitril vagy propionitril. A bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségtől húszszoros feleslegig terjedő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, előnyösen öt- tizenötszörös felesleggel dolgozunk. A trimetil-jód-szilánt hasonlóképpen legalább sztöciometrikus mennyiségtől húszszoros feleslegig terjedő mennyiségben adjuk a reakcióelelegyhez, előnyösen öt- tizenötszörös felesleget alkalmazunk. A reakciót -5°C és +100°C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 10ÖC és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az (1) általános képletéi reakciótermékek a hidrolízis lezajlása után a reakcióelegyből víz vagy ásványi savak - például sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav vagy kénsav — vizes oldatának hozzáadásával a vizes oldatból a szokásos módon, például a vizes fázis liofilizálása, kromatográfia vagy ehhez hasonló módszerek segítségével elkülöníthetők. A poláris jellegű reakciótermékek a vizes oldatból előnyösen valamilyen nehezen oldható sójuk, például hidrojodid vagy hidrotiocianát alakjában — kálium-tiocianát vagy kálium-jodid hozzáadásával — kicsaphatok. Ha R° jelentése karbamoil-oxi-csoport, akkor a kicserélési reakció hasonló módon végezhető. Ha Rö jelentése halogénatom, különösen brómvagy jódatom, akkor a kicserélési reakció az irodalomból ismert módon megy végbe. Ha a (II) képletű vegyidet reakcióképes származék alakjában van jelen, akkor számításba vehetők például a szililszármazékok, amelyek a (II) általános képletű vegyületekből szililvegyületekkel való reakció útján képezhetők. Ilyen vegyidet például a trimetil-klór-szilán vagy a bisz/trimetil-szUil/-acetamid. Ez esetben a reakciót célszerű valamilyen oldószer — például diklór-metán vagy acetonitril — jelenlétében végezni. A (III) általános képletű vegyületek vagy azok addiciós sóinak — például a sósavval, brómhidrogénsawal, salétromsavval, kénsawal, foszforsawal, vagy valamilyen szerves savval, például metánszulfonsawal, 4-toIuolszulfonsawal vagy maleinsavval alkotott addiciós sójának acilezését a (IV) általános képletű karbonsavakkal vagy azok reakdóképes származékával végezzük. Egyes esetekben előnyös a (IV) általános képletű vegyidet 5-ös helyzetű aminocsoportjának védelme e reakció végrehajtása előtt. Az aminocsoport védelmére alkalmasak az R7 esetében leírt védőcsoportok. A védőcsoport az adlezés elvégzése után ismert módon lehasítható: így például a tritilcsoport valamilyen karbonsav - például hangyasav vagy trifluor-ecetsav - a klór-acetil-csoport, tiokarbamiddal eltávolítható. Ha a (IV) általános képletű karbonsavakat, valamint azok aminocsoporton védett származékait alkalmazzuk adlezőszerekként, akkor a reakdót célszerűen valamilyen kondenzálószer — például valamilyen karbodiimid, így N.N’-diciklo-hexil-karbodiimid - jelenlétében hajtjuk végre. A (IV) általános képletű karbonsavakat különö-5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 sen kedvező módon aktiválhatjuk úgy, hogy meghatározott karbonsavamidokat például foszgénnel, foszfor-pen takloriddal, 4 -tol uolszulfonsavkloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-ldoriddal reagáltatunk (lásd például a 2 804 040 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírást). A (IV) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen jól alkalmazhatók a savhalogenidek, előnyösen a savkloridok is, amelyek a savakból ismert módon, halogénezőszerekkel, például foszfor-pentakloriddal, foszgénnel vagy tionil-kloriddal — a cefalosporinok kémiai irodalmából jól ismert, kíméletes reakciókörülmények megtartásával — kaphatók. A (IV) általános képletű karbonsavak további, célszerűen alkalmazható aktivált származékai az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok, aktív észterek és tioészterek, előnyösek e karbonsavak 4-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, dán-metanollal. N-hidroxi-szukdnimiddel • és N hidroxi-ftálimiddel, s különösen előnyösek az 1 -hidroxi-benzotriazollal, l-hidroxi-6-klór-benzotriazollal és 2- -merkapto-benztiazollal alkotott észterei. Vegyes anhidridekként különösen kedvezően alkalmazhatók a kis molekulasúlyű alifás savakkal — például ecetsavval — képzett anhidridek, és különösen előnyösek a szubsztituált ecetsavakkal — például trik- 1 ór-ecetsavval, pivalinsavval vagy cián-ecetsawal — képzett vegyes anhidridek. Különösen alkalmasak továbbá a szénsav félésztereivel alkotott vegyes anhidridek, amelyek például úgy állíthatók elő, hogy egy védett aminocsoportot tartalmazó (IV) képletű vegyületet a klórhangyasav benzil-, 4-nitro benzil-, izobutil-, etil- vagy allil-észterével reagáltatunk. Ezek az aktivált származékok alkalmazhatók elkülönített formában, vagy in situ reagáltathatók. A (III) általános képletű cefemszármazékoknak egy (IV) általános képletű karbonsavval vagy annak aktivált származékával végbemenő reakcióját közömbös oldószer jelenlétében végezzük. Különösen alkalmasak e célra: klórozott szénhidrogének, előnyösen diklór-metán és kloroform, éterek, például dietil-éter, előnyösen tetrahidrofurán és dioxán, ketonok, előnyösen aceton és butanon, savamidok például előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid, vagy piridin. Az említett oldószerek keverékeinek alkalmazása is előnyös lehet. Ez az eset gyakran előfordul akkor, ha a (III) általános képletű cefemszármazékot egy (IV) általános képletű karbonsavnak valamilyen in situ képzett, aktivált származékával reagáltatjuk. A (III) képletű cefemszármazékok (IV) képletű karbonsavakkal vagy azok aktivált származékaival végbemenő reakcióját -80°C és +80°C, előnyösen -30°C és +50°C, különösen előnyösen -20°C és a szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban végezzük. A reakció időtartama a reakciópartnerektől a reakció hőmérsékletétől és az oldószertől, illetve az oldószerelegytől függ, általában 15 perctől 72 óráig terjed. A savhalogenidekkel végbemenő reakció adott esetben valamilyen, a reakció közben felszabaduló halogénhidrogénsav megkötésére alkalmas szer jelenlétében végezhető. Különösen alkalmas savmegkötőszerek a tercier aminok, például a trietil-amin-3
