189792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 792 2 tatunk. Kromatografálás után 1,42 g (az elméleti hozam 27%-a) színtelen, szilárd halmazállapotú terméket kapunk. . ÍR (KBr): 1765 cm'1 (laktám-CO), ‘H-NMR (CFjCOjD): = 3,4- és 3,80 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,30-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H, egy-egy dublettel 5,41-nél és 6,10-nél, J = 5 Hz, C6 illetve C7-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,595-8,65 (m, 5H kinolin-H), 8,95-9,40 ppm, (m, 2H, kinolin-H). 8) 11 g kinolint alkalmazva az 1(3) példa szerint járunk el. 2,15 g (az elméleti hozam 41%-a( hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd halmazállapotú anyag alakjában. A vegyidet fizikai adatai az előzőén leírt termékével azonosak, b) 0,4 g (2 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- -szán-metoxi-imino-ecetsav 6 ml N,N -dímetíl-formamiddal készített oldatához 0,28 g (2,1 mmól) 1- -hidçoxi-benztriazol-hidratot és 0,41 g (2 mmól) N,N -diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szőriéihez 0,83 g (2 mmól) 7-amino-3-[(l-kinolinium)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-dihidroklorid 8 ml N,N - -dime til-form amid és 1 ml víz elegy ével készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml vízben feloldjuk. A kevés üledéket kiszűrjük, és a jjszta oldatot oszlopon (Kieselgel Merck, „Lobar -oszlop C, nyomás mintegy 1 bar) aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban betöményítjük, majd fagyasztva szárítjuk. 0,74 g (az elméleti hozam 70,8%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen, szilárd halmaz,állapotú anyag alakjában. A vegyükt fizikai adatai az a) pont szerint előállított termekével azonosak. Az 1. és 2. példában leírtak szerint, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a 3-37. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő, a termékek amorf anyagok. 3. példa 3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxi-imi, no-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3 - -em-4-karboxilát 1H-NRM (CF3C02D): « 3,44 és 3,91 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,20-6,48 (m, 4H, 3-CH2 és 2-laktám-H), 7,92-8,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,78 ppm (sz. s, 1H, izokinolin-H). 4. példa 3-((l -kinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3- -em-4-karboxilát * H-NMR (CFsC02D): • 3,39 és 3,80 (AB, J = 19 Hz, SCH2, 2H), 4,21 (s. 3H, OCH3), 5,25-6,55 (m, 4H, 3-CH2 és 2-laktám-H), 7,90-8,60 (m, 5H, kinolin-H), 9,00—9,45 (m, 2H, kinolin-H). 5. példa 3-[(2-izokinolinium>metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-5-bróm-tiazol-4-il)-acetamido]. -cef-3-em-4-karboxilát ‘H-NRM (CF3C02D): " 3,45 és 3,90 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,22 (s, 3H, OCH3), 5,22-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és 2-laktám-H), 7,90-8,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,76 ppm (sz. s, 1H, izokinolín-H). 6. példa 3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxi-imino--2-(2-amino-5-bróm-tjazol-4-il)-acetarnido]-cef-3-em-4-karboxilát * H-NMR (CFjCOjD): ■ 3,40 és 3,82 (AB, J = 19 Hz, 2G, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,21-6,57 (m, 4H, 3-CH2, és 2 laktám-H), 7,85—8,65 (m, 5H, kinolin-H), 9,05— 9,50 ppm (m, 2H, kinolin-H). 7. példa 3-[(2-izokinolinium>metil]-7-[2-szin-etoxi-imino--2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát * H-NMR (CF3 C02 D): = 1,40 (t, J = 7Hz, 3H, CH2CH3), 3,46 és 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,50 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 5,20 -6,45 (m, 4H, 3-CH2 és 2-laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol-H), 8,0-875 (m 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm (sz. s, 1H, izokínolin-H). 8. példa 3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-sziíi-etoxi-imino-2--(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4--karboxilát 1 H-NMR (CF3C02D)- 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3,43 és 3,72 (AB, J » 19 Hz, 2H SCH2), 4,51 (q, J = 7 Hz, 2H CH2CH3), 5,25-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,45 (s, 1H, tiazol-H), 8,00-8,70 (m, 5H, kinolin-H), 8,97-9,45 ppm (m, 2H, kinolin-H). 9. példa 3-[2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-propoxi-amino-:2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4--karboxilát 1 H-NMR (CF3C02D): = 1,05 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1,55-2,15 (m, 2H, CH2), 3,45-3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,48 (t, J = 7 Hz, NOCHj), 5,28-7,42 (s, 1H, tiazol), 7,90-8,80 (m, 6H, i/okinoHn-H), 9,80 ppm (sz. s, 1H, izokinolin-H). 10. példa 3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-propoxi-imino-2--(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4--karboxilát 1 H-NMR (CFjCOjD): = 1,02 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1,5-2,2 (m, 2H, CHj), 3,40'és 3,70 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,45 (t, J = ! Hz, NOCH2), 5,30-6,50 (m, 4H, 3-CH és 2 iaktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,95— 8,70 (m, 5H, kinolin-H), 8,93-9,42 ppm (m, 2H, kinolin-H), 5 1C 16 20 25 30 3-5 40 45 50 55 60 5
