189792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 792 2 mazó vegyülettel végezzük, akkor célszerű valamilyen közömbös oldószer, például diklór-metán, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid használata. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóira példaként a sósavval, brómhidrogénnel, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval vagy szerves savakkal, például metánszulfonsawal, 4-toluol-szulfonsawal vagy maleinsawal alkotott sókat említjük. A (111) általános képletű vegyületek ismert módon — például 7-amino-cefalosporánsavból vagy valamilyen, védett aminocsoportot tartalmazó 7-amino-cefalosproánsavból — ugyanúgy állíthatók elő, mint ahogyan ezt fentebb az R® csoport nukleofil kicserélésével kapcsolatban leírtuk. Az (IV) általános képletű vegyületek, valamint az A csoportnak megfelelő kinolin- és izokinolinbázisok az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik figyelemre méltóan kedvező baktériumellenes hatást mutatnak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben. Az (I) képletű vegyületek penicillináz- és cefalosporináz-képző baktériumokkal szemben előre nem várt, kedvező hatással rendelkeznek. Mivel toxikológiai és farmakológiai sajátságaik is kedvezőek, értékes kemoterápiás hatóanyagok. A találmány olyan, mikróbafertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények más hatóanyagokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal kombináltan is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatók. Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy az (I) képletű vegyületeket több, farmakológiai szempontból elfogadható vivővagy hígítószerrel, például kötőanyagokkal, emulgeá- 1Ó-, csúsztató-, ízesítőszerekkel, színezékkel vagy pufferanyagokkal keverjük, és alkalmas galenusi készítménnyé — például tablettává, drazsévá, kapszulává- vagy parenterális felhasználásra alkalmas szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. A vivő- vagy hígítószerekre például a tragakantát, tejcukrot, talkumot, agar-agart, poliglikolokat, etanolt és vizet említjük. A pufferanyagok például olyan szerves vegyületek lehetnek, mint az N,N - dibenzil-etilén-diamin, dieatnol-amin, etilén-diamin, N-metíl-glukamin, N-benzil-(fenil-etil)-amin, dietil-amin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, vagy szervetlen vegyületek, amilyen például a foszfát-puffer, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát. Parenterális alkalmazás szempontjából előnyösek a pufferanyagokat tartalmazó vagy pufferanyagok nélkül készült szuszpenziók vagy oldatok. Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagokat vivő- vagy hígítószer nélkül alkalmas formában, például kapszulában alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiái szempontból elfogadható savaddiciós sóinak alkalmas dózisa 60 kg testsúlyú felnőtt egyén esetében naponta körülbelül 0,4-20 g, előnyösen naponta 0,5-4 g. Egyszeri vagy — általában — többszöri dózisok adagolhatók, aminek során az egyszeri adag körülbelül 50-1000 mg, előnyösen körülbelül 100-500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A cefem-gyűrű 3-as helyzetében nukleofil csoporttal szubsztituált metilcsoportot tartalmazó cefem-vegyületeket a 27 16 707 számú NSZK-beli közrebocsátási irat ismertet, de nem volt várható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatása az említett közrebocsátási irat szerinti vegyületekét felülmúlja. A találmány szerinti eljárást az alábbi, szín-vegyületek előállítását bemutató példákkal részletesen ismertetjük. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa 3-[(2-Izokinolinium)metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-aminotiazol4-il)-acetamido]-cef-3-em-4--karboxilát a) 4,55 g (0,01 mól 7-[2-amino-tiazol-4-il)-2- -szin-metoxi-imino-acetamido]-cefalosporánsav, 66,4 g (0,4 mól) kálium-jodid, 0,3 g aszkorbinsav, 12,9 g (0,1 mól) izokinolin, 75 ml víz és 25 ml aceton elegyét keverés közben 4 órán át 60—68"C-on tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 600 ml acetonnal hígítjuk és 400 g Kieselgélen (Merck 0,063-0,2 mm) kromatografáljuk. A terméket 1 liter aceton és víz 8 :1 arányú elegyével, majd aceton és víz 5 :1 arányú elegyének 500 ml-ével és végül aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Az utóbbi elegy a célterméket tartalmazza. Ezt a frakciót fagyasztva szárítva 2,36 g (az elméleti hozam 45%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen, amorf szilárd halmazállapotú anyag alakjában. IR (KBr): 1765 cm'1 (laktám-CO). 1H-NMR (CF3 CO2 D): = 3,45 és 3,93 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,25-6,50 (m, 4H, 3-CHj és laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,95-8,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,79 ppm (széles, s, 1H, izokinolin-H). (8) 4,55 g (0,01 mól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -szin-metoxi-imino-acetamidoj-cefalosporánsav és 11 g (0,085 mól) izokinolin 100 ml metilén-kloriddal készített elegyéhez 5°C-on 14 g (0,07 mól) trimetil-jód-szilánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűlés után 80 ml 2n sósav-oldattal savanyítjuk. A kivált gyantát elkülönítjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk. Az oldatot a fent leírtak szerint kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakció fagyasztva szárítva 1,95 g (az elméleti hozam 37%-a) színtelen anyagot kapunk, amely minden tulajdonságában az a) szerint előállított termékkel azonos. 2. példa 3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-ií)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát a] 4,55 g (0,01 mól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -szin-metoxl-imino-acefamidoj-cefalosporánsavat és 12,9 g (0,1 mól) kinolint az 1. példa szerint reagál-S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
