189775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal szubsztituált nitrilek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás heterociklusos csoporttal szubsztituált nitrilek és az ezeket hatóanyagkérit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy a Supidimid (3-/2,3-dihidro— -1,1 -dloxido-3-oxo-l ,2-benzizotiazoI-2-il/-2oxo-piperidin, Arzneim. Forsch 32. 1101 /1982/) értékes tulajdonságainál fogva nyugtató- és altatószerek haóanyagaként használható. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletü heterociklusos csoporttal szubsztituált nitrileknek — ebben a képletben X kénatomot, karbonil-, szulfonil-, szulflnil- vagy metiléncsoportot, A legfeljebb 6 szénatomos alkeniléncsoportot, B viuilénfsoportot vagy kénatomot és R* és R“ hidrogén- vagy halogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitrovagy trifluor-metil-csoportof jelent — értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. X előnyösen szulfonil-, vagy karbonilcsoport, A előnyösen 2-metil-butén-l- vagy -2-ilén-, elsősorban 2-metil-propén-2-ilén-csoport, CH-CH poportl B előnyösen viniléncsoport, és az R és R2 csoportok előnyösen hidrogénklór- vagy fluoratomot jelentenek. A találmány szerinti vegyületek cisz-transz-izomer alakban fordulhatnak elő. Különösen hatásosak az alábbi vegyületek: 3-(2,3-dihidro-l ,1 -díoxido-3-oxo-l ,2-benzizotiazol-2-íf )-l -ciano-2-metiI-propén-l -, 2- (2,3-dihidro-l ,l-dioxiüo-3-oxo4-klór-l ,2-benzizotiazol-2-il)-l -ciano-2-metil-propén-l, 3- (2,3-dihidro-l ,1 -dioxodio-3-oxo-5-fluor-l ,2-benzizotiazol-2-ií)-l -ciano-2-metil-propén-l, 3- (2,3-dihidro-l ,1 -dioxido-3-oxo-5-klór-l ,2-benzizotiazol-2-il)-l -ciano-2-metil-propén-l -, 4- (2,3-dihidro-l ,l-dioxido-3-oxo-l ,2-benzizotiazol-2-il)-l -ciano-2-metil-butén-l, 4-ftálímído-I -ciano-2-metil-butén-l. Az új (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (IT) általános képletü vegyűletet — ebben a képletben Y azonos X fent megadott jelentésével a szulfinilcsoport kivételével, Me a vegyértékű alkálifém- vagy alkáliföldfém-iont jelent, B, R1 és R2 jelentése a fent megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — A jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot jelent — vagy b) ha A az (I) általános képletben 3-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent, egy (IV) általános képletű vegyűletet - a képletben X, B R és R jelentése a fent megadott, Alk 1-3 szénatomos aikilcsoportot és Z hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Z hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent — egy (V) általános képletű foszfonáttal - R 1-3 szénatomos alkilcsoportot és Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent - reagáltatunk, és az így kapott vegyületekben egy adott esetben jelenlévő kénatomot — kívánt esetben — oxidálunk, Az a) eljárásban alkalmazott alkálifém-, illetve alkáliföldfémsókat a szabad bázisokból erős alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázis, például hidroxid, alkoholét, hidrid vagy egy szerves fémvegyület, előnyösen nátrium-hidrid segítségével állítjuk elő közömbös szerves oldószerben, például valamely ciklusos telített éterben, elsősorban tetrahldrofuránban vagy dioxánban, vagy valamely poláris aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidbar.. Az így kapott sók is a (III) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen 0 és 150°C között hajtjuk végre, a reakció általában 3-10 óra alatt lezajlik. Oldószerként a fent megnevezett közömbös szerves oldószerek alkalmasak, előnyösen a dimetil-formamid. A b) eljárást a Wittig-Horner-reakció körülményei között, közömbös oldószerben, valamely bázis, előnyösen nátrium-alkolát, nátrium-hidrid vagy nátrium-amid mól-egyenértéknyi mennyiségének jelenlétében, 20—80°C-on hajtjuk végre. Közömbös oldószerként például kevés szénatomos alkoholok alkalmasak, mint a metanol, etanol .vagy propanol, vagy éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy poláris aprotikus oldószerek, mint a dimetií-formamid, előnyösen ez utóbbi oldószert használjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X kénatomot jelent, oxidációval a megfelelő szulfonil-, illetve szulfinil-vegyületekké alakíthatjuk át. Szulfmilvegyületté való oxidáláskor például 3-klór-peroxi-benzoesavat adunk az (I) általános képletű vegyülethez valamely közömbös szerves oldószerben, például halogén-fzénhidrogénbenvagy éterben. Az (I) általános képletű vegyületeket az esetek túlnyomó részében kristályos anyagként kapjuk, ezeket a szokásos szerves oldószerekből, előnyösen egy kevés szénatomos alkoholból, mint amilyen az etanol, vagy egy kevés szénatomos észterből, előnyösen etil-acetátból való átkristályosítással vagy oszlopkromatograf ál ássál tiszt íthatj uk. A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. így például pszichés zavarok, elsősorban depresszió kezelésére alkalmasak, valamint nyugtató- és csillapítószerként. A farmakológiai tulajdonságok közül a következő hatásjelleget vizsgáltuk. Csillapító hatás Három-három nőstény NMRI-egérből álló csoportoknak perorálisan beadtuk a vizsgálni kívánt anyagot. 30 perccel a beadás után 30 percen keresztül fotoelektromos úton határoztuk meg az új környezet által indukált felfokozott tájékozódási mozgékonyságot. ED5q az a dózismennyiség, amely a kezeletlen kontrolt állatokhoz képest 50%-os felfokozott tájékozódási mozgékonyság-csökkenést idéz elő. Depresszióellenes hatás A rezerpin 2,15 mg/kg mennyiségben szubkután beadva 20—26 g súlyú hím Swiss törzsbeli egereknek, azok testhőmérsékletét átlagosan 3°C kai csökkenti 20-22°C-os környezetben, a rezerpin beadása után 2 órával mérve. A depresszióellenes szerek a testhőmérsékletnek ezt a csökkenését az adagtól függően gátolják. A vizsgálati anyagokat perorálisan 60 perccel a rezerpin beadás^, előtt adtuk be. EDsQ-ként az adag (mgkg) logaritmusa és a hlpo-189 775 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
