189775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal szubsztituált nitrilek előállítására
1 2 termla viszonylagos csökkenése közötti lineáris regresszióval határoztuk meg azt az értéket, amely a rezerpinnel előidézett hipotermlát 50%-ban gátolja. A supimid enyhe központi csillapító hatása is ismert, ez vizsgálatunkból is kitűnik. Az új vegyületek csillapító hatásának erőssége a supidimidének 10-szeresét is eléri (lásd táblázat). Ezenfelül az új vegyületek meglepő mértékben depresszióellenes hatásúak is, ellentétben a-supidi-' middel, amelynél ez a hatás 2150 mg/kg maximális perorális visgálati adagig teljesen hiányzik. Az új vegyületek ezzel széniben már kis adagban is hatásosak (lásd táblázat), és hatásuk erőssége az összehasonlításul vizsgált depresszióellenes imipraminhoz képest lényegesen jobb. Az új vegyületek csillapító hatásához képest depresszióellenes hatásuk világosan kimutatható körülbelül 90-szer kisebb adagig. Az új vegyületek depressziócllenes hatása a hatásspektrum egyértelműen elsődleges jelensége. Táblázat Példa hatóDepresszióellenes Csillapító hatás anyaga hatás (egér) (egér) ED5Q (mg/kg p. 0.) ED50 (mg/kg p.o., 1+2 3,5 50 4. 3,1 52 6. 1,1 100 11. 18,9 68 12 11,4 49 18. 4,5 29 supidimid 2150 277 imipramin 6,8 kb.100 A találmány további tárgya tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Az új vegyületeket a szokásos galenikus felhasználási formákban, szilárd vagy folyékony alakban alkalmazhatjuk, ilyenek például a tabletták, filmtabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, kúpok vagy oldatok, ezeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagokat a szokásos galenikus segédanyagokkal, -kötő-, töltő-, tartósítószerekkel, szétesést elősegítő, folyásszabályozó szerekkel, lágyítókkal, nedvesítést elősegítő szerekkel, diszpergáló-, emulgeáló-, oldó-, késleltetést elősegítő és/vagy oxidációt gátló szerekkel együtt dolgozhatjuk fel (lásd H. Sucker és munkatársai: Pharmazeutische Techologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az így kapott gyógyszerkészítmények a hatóanyagot általában 0,1-99% mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek adagolása a beteg korától, állapotától és súlyától, továbbá az alkalmazás módjától függ. A napi hatóanyag-mennyiség perorális beadás esetén általában például 5 — 300 mg. Az alábbi példák a találmány megvilágítására szolgálnak. 1. példa 3-(2,3-Dihidro-l ,l-dioxido-3-oxo-l ,2-benzizotiazol-2-il)-l -ciano-2-meül-propén-l a) 20,0 g (250 mmól) dimetil-akril-nitrilt 200 ml széntetrakloridban oldunk, és erős keverés közben 49,0 g (282 mmól) N-bróm-szukcinlmidet adunk hozzá. Késhegynyi azo-bisz-izobutironitril hozzáadása után a reakcióele gyet lassan 80°C-ra hevítjük. 4 óra elteltével lehűtjük, és a kivált szukcinimidet leszivatiuk. A szüredéket szárazra pároljuk, 39,7 g (99%) 3-bór-2-metiI-3-ciano-propén-l-t kapunk barnásszínű olaj alakjában, az anyag a további felhasználáshoz elegendően tiszta. b) 32,8 g (164 mmól) szacharin-nátriumsó 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatához erős keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 41,3 g ,(258 mmól) 3-bróm-2-metil-3-ciano-propén-l-t (enyhén exoterm reakció). A reakcióelegyet ezután 5 ói a hosszat 80°C-on keverjük, és lehűlés után 3 liter jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszivatjuk, és vízzel alaposan mossuk. 40,3 g világos kristályos anyagot kapunk, ezt 340 ml etanolból, aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Kitermelés: 30,2 g(70%) dm szerinti vegyület. Olvadáspontja: 119— 121UC. H-NMR-spektruma szerint 2 : 1 arányú cisz,-transz-izomerkeverék. 2. példa 3-(2,3-Dihidro-l ,1-dioxido-3-oxo-l ,2-benzizotiazol-2il)-l -ciano-2-metil-propén-l-a) 40,0 g (200 mmól) szacharin-nátriumsóhoz keverés közben lassan 26 ml (324 mmól) klóraceton1 csepegtetünk (exoterm reakció). A hőmérséklet fokozatosan 110°C-on növeljük, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Lehűlés után feleslegben jeges vizet adunk hozzá, és még egy óra hosszat továbbkeverjük. A kivált szilárd terméket leszivatjuk, és etanolból átkristályosítjuk. 50°C-on vákuumos szárítószekrényben szárítjuk, így 35,2 g (74%) N-aceton [szacharint kapunk. Olvadáspontja: 142-143°C. 1>) 10,0 g (42 mmól) N-acetonil-szacharin 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához erős keverés közben egyidejűleg 7,4 g (42 mmól) dietil-cianometil-foszfonátot és 6,8 g (38 mmól) 30%-os nátriummeiilátot csepegtetünk (a hőmérséklet 34°C-ra emelkedik). A reakcióelegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd a lombik tartalmát jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal hár imszor extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket etanolból átkrístályosítjuk. 2,5 g (23%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 118—I2l°C. 3. példa 3-(2,3-Dihidro-3-oxo-l ,2-benzizotlazol-2-ü)-l - -ciano-2-metil-propén-l 10,0 g (66 mmól) 2,3-dihidro-3oxo-l ,2-benzdzotiazolt 140 ml dímetil-formamidban szuszpendálunk, és erős keverés közben részletekben 2,0 g (66 mmól) 80%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. 15 perc elteltével lassan hozzácsepegtetünk 12,8 g (80 mmól) 3-bróm-2-metil-3-dano-propéji-l-t, és 189 775 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
