189774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxa-béta-laktám-származékok előállítására
1 189.774 2 A találmány tárgya eljárás l-oxa-0-laktám antibiotikumok előállítására. Az I-oxa-/3-laktám vegyületeket Narisada és munkatársai a 4.138.486. számú, Christensen és munkatársai a 4.226.866. számú és Wolfe és munkatársai a 4.013.653. számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásokban leírták. Az l-oxa-d-laktám vegyöletek az antibiotikumok új csoportját képezik, amelyek érdekes baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek szintézisére kidolgozott módszerek többlépéses eljárások, sok esetben alacsony termeléssel mennek végbe, és a kívánt sztereokémiái szempontból nehezen szabályozhatók. A fenti nehézségek következtében az 1-oxa-jllaktám vegyületek új és egyszerűbb szintézisét kellett kidolgozni. A találmány tárgya eljárás az 1-oxa-ú-laktám vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[2- -(hidroxi-metil)-3 -(vé dett-karb oxi)-prop- l-on-3-il]-3- -cpi-(acilamino-azetidin)-2-on4-szulfinsavat 'ólomtetiaacetát segítségével ciklizálunk. A ciklizációt követően a terméket izoláljuk és észterezett formában kromatográfiásan tisztítjuk. Tisztítás után a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk és így az 1-oxa-ÚJaktám vegyület aktív formáját hozzuk létre. A találmány szerinti eljárásban 3 <x- (acilamino-azetidon)-2-on-4-szulfinsavat előnyösen karbónium ion stabilizáló vegyidet jelenlétében olomtetraacetát segítségével ciklizáljuk és a (2) általános képletű 7<*-acilamino-3-(exo-metilén)-l-oxa-^-laktám-4-karbonsav észter és a megfelelő (3) általános képletű 3-metil-l-oxa-ú-laktám észter keverékét kapjuk termékként. A találmány szerint úgy járunk el, hogy inert szerves oldószerben, körülbelül —25 °C — 0 C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1—2,5 mól ólomtetraacetátot és 1 mól (1) általános képletű azetidin-2-on-szulfinsavat keverünk össze. A fenti általános képletekben R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxi-(l-4 szénatomosj-alkilcsoport, és difeníl-(l-4 szénatomosj-alkilcsoport. Az eljárást inert szerves oldószerben, körülbelül 25 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, egy mól azetidin-2-on4-szulfinsavra számítva körülbelül 1,0-2,5 mól mennyiségű ólomtetraacetáttal végezzük. Az eljárást előnyösen dipoláris aprotikus vegyület, mint például kéndioxid va©' szulfolán jelenlétében hajtjuk végre, ami az azetidin-2-on-ból keletkező intemiedier karbóniumíont stabilizálja. Erre a célra előnyösen kéndioxid alkalmazható. Általában a dipoláris aprotikus vegyületet feleslegben, például 2-3- szoros mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. A dipoláris aprotikus vegyület a reakció oldószereként is használható vagy inert szerves oldószer alkalmazása mellett alkalmazható. Az alkalmazható inert szerves oldószerek aprotikusak, mint például a metilacetát, az etüacetát, az izopropilacetát, a metil-propionát és hasonló észterek; a halogénezett szénhidrogén oldószerek, például a diklórmetán, a diklóretán, a triklóretán és hasonlók; az éterek, például a tetrahidrofurán; és a dioxán és hasonló oldószerek. A reakció termelését előnyösen javítja réz (II) ionforrás hozzáadása a reakcióelegyhez, ami valószínűleg amiatt történik, mert a réz (II)-ion elősegíti a közbenső azetidinonból keletkező karbóniumion képződését és stabilizálja azt. A réz (II) szulfát könnyen rendelkezésre álló réz (II)-ion forrás és általában 1—1,5 g réz(II)sót alkalmazunk 2 mól azetidin-2-on-szulfinsav-ra vonatkoztatva. A kiindulási anyag l-oxa-/?Jaktámmá történő dklizációja gyorsan lejátszódik. Például kis méretben körülbelül 1 mól anyagmennyiséggel végrehajtott reakció lényegében 10—15 pere alatt befejeződik. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja során az azetidin-2'On4-szulfinsavat folyékony kéndioxidban oldjuk és az oldathoz keverés közben ólomtetraacetátot és rézszulfátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20—30 percig hidegen keverjük, és a reakció előrehaladását kromatográfia, előnyösen analitikai nagynyomású folyadékkromatográfla segítségével követjük. Amikor a reakció befejeződik a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő .szerves oldószert, például etilacetátot adunk és az egész elegyet 1:1 arányú telített sóoldattal és 7 pH értékű foszfát puffer eleggyel mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, majd szárazra pároljuk és így a kívánt 1 -oxa-/3-laktám ciklizált terméket kapjuk. A terméket kromatográfia, előnyösen reverz fázisú Cjg szilikagélen végrehajtott nagynyomású folyadékkromatográíia segítségével tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással a (2) általános képletű 3-exomctilén-l-oxa-fwaktám észter és a megfelelő (3) általános képletű izomer 3-metil-A3-l-oxa-/3-laktám keverékét kapjuk termékként. Ezek az izomerek prcparatív szilikagél adszorbensen végrehajtott vékonyrétegkromatográfia, szilikagélen végzett oszlopkromatográfia, vagy reverz fázisú C18 szilikagélen végrehajtott preparatív nagynyományú folyadékkroinatográfia segítségével választhatók el egymástól, más módon, amennyiben a 3-metil-izomer a kívánt termék, a két izomer keverékét szerves bázissal, például trietilaminnal vagy piridinnel reagáltatjuk és a 3-exo-izomert a 3-endo-metil-izomerré izomerizáljuk. Az így kapott izomert kiomatográfia segítségével nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. Amennyiben a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyag olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése fenil-(l-4 szénatoinosj-alkoxí-csoport, az olomtetraacetát karbónium ion stabilizáló ágens, mint például kéndioxid vagy réz(ll)4on jelenléte nélkül is kiváltja a ciklizációt. Ebben az esetben célszerűen a kiindulási anyagot vízmentes aprotikus oldószerben ólomtetraacetáttal reagáltatjuk, és a kapott ciklizált terméket a fent leírt eljárás szerint nyerjük ki a reakcióelegyből. Amennyiben az (1) általános képletben R jelentése fenoxi-(l-4 szénátomos)-alkil-csoport, a dklizációs reakciót célszerűen a fent leírt módon, előnyösen karbónium ion stabilizáló szer, mint például kéndioxid és réz(I)-ion jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy 3a-(benziloxi-karbamido)-acetidin-2-on4-szulfrnsav difenil-metil-észtert kéndioxidban oldunk és kis mennyiségű rézszulfátot adunk az oldathoz. Ezután keverés közben, legalább egy mól ekvivalens ólomtetraacetátot adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 15 percig -10 °C—0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kívánt terméket a fent leírt etilacetátos extrakcióval nyerjük ki a reakcióelegyből. A kapott 3-(exo-metilén)-termék és 3- -metil-l-oxa-0-laktám-izometje keverékét szilikagélen végzett kromatográfia, előnyösen reverz fázisú C1S szilikagélen végzett nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével választjuk el egymástól. A találmány szerinti eljárás másik előnyös fogana 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
