189774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxa-béta-laktám-származékok előállítására
1 tosításí módja során az előnyös kiindulás! anyagot észtéi formában etilacetátban oldjuk és köiulbelül 1-2 ntóí ekvivalens ólomtetraacetátot adunk keverés közben az oldathoz, miközben a hőmérsékletet körülbelül -15 C - 0 °C között tartjuk. A reakcióelegyet erőseri'keverjük körülbelül 30 percig. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a terméket tartalmazó szűrletet telített sóoldat és 7 pH értékű foszfát puffer keverékével mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers termék keveréket kromatográfia segítségével tisztítjuk. Amint a találmány szerinti eljárás fenti leírásában megadtuk a folyamatban a 3-exo-metilén és a 3-metil izomerek keveréke keletkezik. A kapott 3-(exo-metilén)-l-oxa-(3-laktám izomer, ami a reakcióban keletkezik, részben azonnal izomerizálódik a 3-metil izomerré vagy már a reakció során vagy a reakcióelegy feldolgozása közben. A 3-exo-metilén izomer szerves bázissal, mint például valamilyen tercier aminnal, például piridinnel, lanolinnal vagy izokinalinnal reagáltatva a 3 metil-izomerré alakul át A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (1) általános kepletű kiindulási anyagokat a 442.075. számú Amerikai Egyesült Államokbeli kiegészítő szabadalmi bejelentésünkben leírt eljárás szerint lehet előállítani. Az ott leírt eljárás szerint az (1) általános képletn azetidin-2-on4-szulflnsavakat a 7a-acilami no-3 - (hiu oxi-metil)-3 - cefem-4-karbonsav-észter-1,1-dioxid elektrolízisével állítjuk elő. Az eljárás során a megfelelő 3-(hidroxi-metil) cefalosporin-észter-1,1-diuxidot. ahol R és R! jelentése az (1) általános képletnél megadott, higany katódot, platina anóc u, és a katód szegmenseket elválasztó kationos gyantát tartalmazó elektrolízis cellában redukáljuk. Alkalmas elektrolitként nátriumperklorátot, lítiumperklorátot vagy nátriumacetátot használhatunk, Anolitként előnyösen 2,7 pH értékű foszfát puffert alkalmazunk. A redukciót előnyösen körülbelül —10 °C — 10 °C közötti hőmérsékleten, és standard kálóméi elektródra vonatkoztatva körülbelül -1,0V - -1,9 V redukciós potenciál mellett végezzük. A 3-(hidroxi-metil)-szulfon-ész tért metanolban oldjuk, amely protonforrást, példá'il szerves savat, mint ecetsavat tartalmaz. Ezután hozzáadjuk a kiválasztott elektrolitot, például nátriumacetátot, amelyből annyit alkalmazunk, hogy koncentrációja az elektrolitban 0,1 m legyen. Az oldatot ezután a katód szegmensbe helyezzük és a berendezést argonnal fúvatjuk át addig, amíg a jelenlevő oxigént eltávolítjuk. Az elektrolízist állandó feszültség vagy állandó áram mellett végezhetjük. Az elektrolízis előrehaladását a redukdós elegy kis mintájának analitika nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével történő vizsgálatával követjük. Az elektrolízis után a redukciós elegyet hidegen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen etiÍT-etáttal extraháljuk. Az elektrolízisben felhasznált 7a-acilamino-3-(hidroxi metil>cefalosporin-l,l-dioxidot, amelyet annak során azetidin-2-on-4-szidfinsawá alakítunk, 7ß-acilamino-cefalosporin-savból nyerjük. A cefalosporinsavut először a megfelelő szulfonná oxidáljuk, majd a szulfon 7í3-acilamino-aldalláncát 7a-acilamino-epimer-szulfonná epimerizáljuk. Az epimer szulton-savat a 3'-helyzetben ezután dezacetilezzük és így a 7a-acilamino-3 -(liidroxi-me til )-3 -cefem4-karbonsav-1,1-di-2 CPtidöt kapjuk termékként. A találmány szerinti eljárással előállított termékek az 1 -oxa-/34aktám antibakteriális hatású anyagok szintézisénél: közbenső termékei. Például a 7a-acilamlno-3-metü-l-oxar4-karbonsavat észterezett formában a 7-helyzetben metoxüezhetjük, és egyen a 7-epi oldalláncot a természetes 7/3-konfigurációjúvá alakíthatjuk. A metoxilezést Narisada és munkatársai által a 4.138.486. számú amerikai szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint végezhetjük. A metoxilezés terméke a 7/kacil-amino-7ö-metoxi-szubsztítuált-l-oxa-d-laktám-észter. Az (1) általános képletben a 7-helyzetű oldallánc jelentése vagy az adottr antibakteriális hatású vegyület oldalláncával megegyező, vagy ismert módszerekkel eltávolítható csoport, ami a 7/3-amino-7o-metoxi-l-oxa-iUaktám-kondenzált észterek előállítását lehetővé teszi. A kondenzált észter a megfelelő karbonsavval újra acilezhető, és így a kívánt baktériumellenes hatású anyag állítható elő. Példáid az (1) általános képletű vegyidet 7-helyzetű oldalláncai, amelyekben R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, mint például benzüoxi-karbonil-csoport, könnyen eltávolíthatók enyhe savas, például trilluor-ecetsav vagy hangyasav alkalmazásával kialakított körülmények között. A fent említett csoportok közül az első kettő reduktív eljárással, például 5%-os palládium-tartalmú aktív szén-palládium katalizátorral végrehajtott hidrogénezéssel is eltávolíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított 3-(exo-metilén)-2-oxa-;31aktám vegyületek alkalmas közbenső termékek a 3-ákuxi-csoporttá és 3-halo-csoporttal szubsztituált 1-oxa-antibiotikumok előállításában. Például a (2) általános képletű vegyületet, ahol R és R, jelentése az (1) általános képletre megadott, metoxilezzük és a 7/hacilamino-7a-metoxi-3-(exo-metilén)-észtert állítjuk elő, majd ezt ózonnal reagáltatjuk, és így a (15) általános képletű 3-hidroxi-észtert kapjuk termékként. A 3-hidroxi-l-oxa-észter diazometánnal reagáltatva a megfelelő 3-metoxi-vegyületet, dimetil-formamidban foszfor-trikloriddal reagáltatva a megfelelő 3-klór-észtert adja termékül. A 3-helyzetben végrehajtott fenti reakciókat követően a kívánt 7-helyzetű oldallánc bevezethető a molekulába vagy az (1) általános képletű molekula oldalláncának eltávolításával és a kívánt karbonsavvá végrehajtott újra-acilezéssel, vagy a védőcsoportok eltávolításává és a kívánt szabad amino-csoportot, hidroxi-csoportot vagy karboxi -csoportot tartalmazó oldallánc kialakításává. A táálmány szerinti eljárást az áábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. Pcida Körülbelül-990 mg i-[2 (hidro.\i-metil)3-(/difenü-metoxi/-karbonil}propén-3-il]-3-(bcnziloxi-karbamido)-azetidin-2-on4-szulfinsavat (amelyet 1,15 g diferril-metil-7a.(benziloxi-karbamido(-3-)hidroxi-metil) 3-cefem-4-karboxilát-l ,1-dioxid elektrolízisével nyertünk) oldunk f-úyékony kéndioxidban és 800 mg ólomtetraacetátot és 15 mg rézszulfátot adunk keverés közben az oldathoz. A reakcióelegyet körülbelül 20 percig keveqük, majd az etilacetát és víz hozzám. 774 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
