189767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolinszármazékok előállítására
1 2 Hálhatjuk. Ilyen módon a találmány szerinti eljárással számos 0-karbolin-származékokat könnyűszerrel elő lehet állítani. A (III) általános képletű azadiének előállítását az alábbiakban közelebbről ismertetjük: 1. ) 3-Dimetil-amino-2-(dimetil-amino-metilén-amino)-akrilsav-etilészter (azadién 1) A fenti vegyületet Kantlehner, W. és szerzőtársai szerint állítjuk elő, : Liebigs Ann. Chem. 1980, 344. 3,1 g frissen desztillált glicin-etilésztert 17,7 g dimetil-formamid-dietil-acetállal és 0,3 g kálium-terc-butiláttal elegyítünk, majd a reakcióelegyet előbb 80 °C hőmérsékletű fürdővel melegítjük. A fürdő hőmérsékletét ezután lassan és fokozatosan 160 °C-ra növeljük eközben a keletkezett alkoholt és a többi könnyen ilió anyagot ledesztilláljuk. 5 óra múlva a maradékot igen nagy vákuumban frakcionáltan desztilláljuk, majd golyós csőben újból desztilláljuk. így 3,6 g terméket kapunk (54%-os kitermelés), melynek forráspontja 0,05 torr nyomáson 150—160 °C./Tisztasága (gázkromatográfiás vizsgálat): 97%, p, = = 1,5550. 2. ) 3-Dimetil-amino-2-(dimetil)-arnino-rnetilén-amíno)-krotonsav-etilészter (azadién 2) 4.7 g N-(dimetil-amino-metilén)-glicin-etil-észtert (Kantlehner, W. és szerzőtársai, Leibígs Ann. Chem. 1980, 344), 8 g dime til-ace tamid-dime til-ace tált és 0,4 g kálium-terc-butilátot az 1.) reakcióval analóg módon 8 óra hosszat melegítünk, miközben a keletkezett alkoholt ledeszlilláljuk és ezt követően frakcionált desztillációt végzünk. 3. ) 2-Dimetíl-amíno-l-(dimetü-amino-metilén-amlno)-eténfoszfonsav-dietilészter (azadién 3) 3.7 g amino-metánfoszfánsav-dietilésztert és a terc-butoxi-N ,N ,N ,N -tetrametíl-metán-diamin amilálészteréből 15 g-ot 6 órán át körülbelül 160 °C-ra melegítünk. A maradékot golyós csőben frakcionáltan desztilláljuk és így 3,9997 Pa nyomáson, 160—165 °C között 4,2 g terméket kapunk, ami 69%-os kitermelésnek felel meg. 4. ) N2-(2-Dimetil-amino-l-fenil-vinil)-N1 ,NJ -dimetil-formamidin (azadién 4) A fenti vegyületet Kantlehner, W. és szerzőtársai módszerével állítjuk elő, 1.: Liebigs Ann. Chem. 1980,344. 5. ) 1,4-bisz(Dimetil-amino)-3-(3-etil-l ,2,4)-oxa-diazol-5-il)-2-aza-l ,3-butadién (azadién 5) a) 11,5 g 5-Amino-metil-3-eti)-l ,2,4-oxadiazol és 24 ml dimetil-formamid-dimetíl-acetál elegyét 7 órán át 80 °C-on melegítjük, a keletkező 10 ml metanolt ledesztilláljuk. További 12 ml dimetil-formamid-dimctil-acetált adunk az elegyhez és 3 órán át visszafolyató alkalmazása közben forraljuk, ezt frakcionált desztillálás követi. A 155—160 °C-on és 0,03 Torr nyomáson desztilláló frakciót (azadién 5) 72%-os hómmal kapjuk. /P kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 3-Etil-5-(ftálimido-metil)-l ,2,4-oxadiazol 65.7 g ftálimido-ecetsav 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 26,0 g karbonil-diimidazol 250 ml tetrahidro-furánnal készített szuszpenzióját adjuk. 1 óra múlva már nem észlelünk gázfejlődést. Ekkor 28,2 g propioamidoxim 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük. A szüredéket vákuumban betöményítjük és 500 ml vízmentes xilolt adunk hozzá. 6 órán át vízleválasztó és visszafolyató alkalmazása közben forraljuk. A még meleg oldatból elkülönítjük az olajos maradékot és vákuumban betöményítjük. Etanolból kíkristályosítjuk, így 31,5 g oxadiazolt kapunk, (a hozam 76,5% a karbonil-diimidazolra számítva.) Op.: 106-107 °C, 5-Amino-metil-3-etil-1,2,4-oxadiazol 32.2 g ftálimid 250 ml metanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 4,5 g (140 mmól) hidrazinnal elegyítjük. A hidrazin gyorsan oldódik. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazása közben forraljuk 3 órán át, ezt követően a keletkezett csapadékot leszivatjuk, metanollal mossuk és a szüredéket betöményítjük. A maradékot dietilészterben szuszpendáljuk, ismét szűrjük, a szüredéket betöményítjük és a keletkezett olajat golyós csőben ledesztilláljuk, 14,87 g (elméleti hozam 91,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 3,9997 Pa nyomáson 90-100 °C. Ovp 1,4691. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást közelebbről is megmagyarázzuk: 1. példa ß-Karbolin-3-karbonsav-etilészter 1.2 g indolt és 3,2 g 3-dimetil-amino-2-(dimetil-amino-metilén-amino)-akrílsav-etilésztert (azadién 1) nitrogénatmoszféra alatt 17 ml tömény ecetsavban oldunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása közben mindaddig forraljuk, amíg vékonyréteg-kromatográ fiával tndol kiindulási anyagot már nem lehet kimutatni (reakcióidő = 6 óra). Az oldószer legnagyobb részének ledesztillálása után az anyagot vízre öntjük és a kristálykását leszívatjuk. Aeetonitrilből végzett átkristályosítással 1,45 g cím szerint vegyületet kapunk, ami 60%-os kitermelésnek felel meg. A termék olvadáspontja: 234 °C. 2. példa 5- Metil-/3-karbolin-3-kar bonsav-etilészter 26 ml trifluor-ecetsav és 90 ml tömény ecetsav elegyéhez jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 22 g azadién 1 -et és a reakcióelegyet 15 percig nitrogénatmoszféra alatt keverjük. Ezután hozzáadagolunk 11,5 g 4-metil-indolt, majd az elegyet 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően 150 °C hőmérsékletű fürdővel 2 órán át melegítjük. Az oldószer egy részének ledesztillálása után a megmaradt anyagot vizes kálium-karbonát-oldatra öntjük, a kristályokat leszivatjuk, vízzel és éterrel utánamossuk, majd megszárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 17,35 g cím szerinti vegyülethez jutunk, ez 79%ps kitermelésnek felel meg, a tennék olvadáspontja: 264 °C. Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 6- klór-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, 5-klór-indolból és azadién 1-ből, olvadáspontja: 292 °C (etanolból), a kitermelés 48%-nak felel meg, 5-metil-d-karbolin-3-foszfonsav-monoetílészter, 4- -metil-indolból és azadién 3-ból, 5-ciano-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter, 4-ciano-indolból és azadién-l-ből, olvadáspontja: 304 °C. 3. példa ~-6-Metil-j3-karboLin-3-karbonsav-etilészter A cím szerinti vegyületet ygy állítjuk elő, hogy 5-189.767 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
