189763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

« 18Hz, S-CHj), 3,07 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 2,74 (3H, s, pi-2-CHî), 2,40 (3H, s, pi-3-CHs), 1,75 (3H, d, J= 8 Hz, C=C-CH3).

18. példa

7 -[ 1 i 2 -amin oti azol 4 41 ) -1 (Z)-propén-karhoxamido]-3-(2,4-dimetil-piridlnium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

A 13. példával analóg módon állítható elő a 7-amino-3-(2,44imetil-piridinium)-metil-3-cefem4-karboxilátból. Kitermelés 320 mg.

'H-NMR (Dé-DMSO) 5: 920 <1H, d, J= 9Hz, NH),

9,17 (1H, d, J= 6Hz, H-6-pi), 7,83 (1H, s, H-3-pi),

7,81 (1H, d, J= 6Hz, H-5-pi), 6,98 (2H, bs, NHÁ

628 (1H, q, J= 8Hz, C=CH), 6,17 (1H, s, tiazol),

5,65 (1H, dd, H= 9Hz, J= 5Hz, H-7-Iaktám), 5,31

(2H, bs, CHí-pi), 5,05 (1H, d, H= 5Hz, H-6-laktám),

3,40 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 3,05 (1H, d, J=18Hz,

S-CHj), 2,75 (3H, s, pi-2-CH3), 2,50 (3H, s, pi4- -CHa), 1,75 (3H, d, J= 8Hz, C=C-CH3).

19. példa

7-[l -(2-aminotiazol-4-il)-l (Z)-propén-karboxamido]-3-(3,4-dimetil-piridinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

A 13. példával analóg módon állítható elő 7-amino-3-(3,4-dimetil-piridinium)-metil-3-cefem4-karboxilátból. Kitermelés 200 mg.

’H-NMR (D6-DMS0) S : 920 (3H, m, NH, H-2,6-pi),

7,95 (1H, d, J= 6Hz, H-5-pi), 6,98 (2H, bs, NH2), 629 (1H, q, J= 8Hz,C=CH), 6,18 (1H, s, tiazol), 5,66 (1H, dd, H= 9Hz, J= 5Hz, H-74aktám), 5,58 (1H, d, J= 15Hz, CH2-pi), 5,09 (1H, d, J= 5Hz, H-ó-laktám),

5,00 (1H, d, J= 15Hz, CH2-pi), 3,52 (lH,d, J= 18Hz,

S-CH2), 3,05 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 2,50 (3H, s, pM-CHa), 2,36 (3H, s, pi-3-CH3), 1,75 (3H, d, J= = 8Hz, C=C-CH3).

20. példa

7-[l -(2-aminotiazol4-il)-l (Z)-propén-karboxamido]-3-(3 ,5-dimeti]-piridinium)-metil-cefem-4-karboxilát

A 13. példával analóg módon állítható elő 7-amino-3-(3,5 -dimetil-piridinium)-metil-3-cefem4-karboxilát ■ ból. Kitermelés: 220 mg.

1H-NMR (Dí-DMSO) 6: 920 (2H, s, H-2,6-pi), 9,18 (1H, d, J= 9Hz, NH), 827 (1H, s, H4-pi), 6,97 (2H, bs, NH2), 628 (1H, q, J- 8Hz, C=CH), 6,17 (1H, s, tiazol), 5,65 (1H, dd, J= 9Hz, J= 5Hz, H-74aktám),

5,60 (111, d, J= 15Hz, CH2-pi), 5,07 (1H, d, J= 5Hz, H-6-1 aktám), 5,00 (1H, d, J-- 15Hz, CH2-pi), 3,51 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 3,08 (1H, d, J= 18Hz,

S-CHj(, 2,42 (6H, s, pi-3,5-€H3), 1,74 (3H, d, J= »8Hz,C«C-CH3).

21. példa

7-[l-(2-aminotiazol44l)-l(Z)-propén-karboxamido]-3-(34dór-piridinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

A 13. példával analóg módon állítható elő 7-amino-3-(3k:íór-piridinium)-metil-3-cefem4-karboxilátból. Ki termelés : 210 mg.

1 H-NMR (Dfi-DMSO) 5:9,92 (1H, s, H-2-pi), 9,50 (1H, d, J= 6Hz, H-6-pi), 922 (1H, d, J= 9Hz, NH),

8,88 (1H, d, J= 8Hz, H4-pi), 822 (1H, dd, J*8Hz, J= 6Hz, H-5-pi), 6,98 (2H, bs, NH), 6,30 (1H, q, J= 8Hz, C=CH), 6,18 (1H, s tiazol), 5,68 (2H, m, H-7laktam, CH2-pl), 5,11 (1H, d, J= 5Hz, H-6-laktám), 5,08 (1H, H= 15Hz, CH2-pi), 3^4 (1H, d, J= = 18Hz, S-CH2), 3,16 (1H, d, J= 18Hz, S-CHa), 1,76 (1H, d, J= 8Hz, C=C-CH3).

22. példa

7-[l-(2-aminotiazol44l)-l (Z)-propén-karboxamido]-3-(3-aminokarbonil-piridinium)-metil-3- -cefem4-karboxilát

A 13. példával analóg módon állítható elő 7-amino-3-(3-aminokarbonil-piridinium)-metil-3-cefem4-karboxilátból. Kitermelés: 540 mg.

1 H-NMR (D6DMSO) 5: 9,78 (2H, in, H-2,6-pi), 921 (1H, d, J= 9Hz, NH), 8,94 (1H, d, 11= 8Hz, H4-pi), 828 (1H, m, H-5-pi), 6,98 (2H, bs, NH2), 6,29 (1H, q, J=8Hz, C=CH), 6,i8 (iH, s, tiazol), 5,73 (1H, d, J= 15Hz, CH2-pi), 5,69 (1H, dd, J= 9Hz„ J% 5Hz, H-7-laktám), 520 (1H, d, J= 15Hz, CH2-pi), 5,11 (1H, d, J= 5Hz, H-6-laktám), 3,47 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2),

3,17 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2), 1,75 (3H, d, J= 8Hz, C=C-CH3).

23. példa

7-[l -(2-aminotiazol4-il)-l (Z)-propén-karboxami do ’,-3 -(4 -amin okarbonil-piridinium)-me til-3 -cefem4 -karboxilát

A 13. példával analóg módon állítható elő 7-amino-3-(4-aminokarbonil-piridinium)'meti]-3-cefem4- -karboxilátból. Kitermelés:350 mg.

1 H-NMR (D6-DMSO) 5: 9,62 (2H, d, J= 6Hz, H-2,6- -pi), 9,17 (1H, d, J= 9Hz, NH), 8,42 (2H, d, J= 6Hz, H-32-pi), 6,96 (2H, bs, NH2), 6,28 (1H, q, J= 8Hz, C=CH), 5,71 (1H, d, J= 18Hz, CH2-pi), 5,68 (1H, dd, 1= 5Hz, H-7laktam), 5,13 (9H, d, J= 5Hz, t'H2-pi),

5,09 (1H, d, J= 5Hz, H-6-laktám), 3^5 (1H. d, J= = 18Hz, S-CH2), 3,08 (1H, d, J= 18Hz, S-CH2),

1,75 (3H, d, J= 8Hz, C=C-CH3).

24. példa

7 -[ 1 -(2 -aminotiazoI4-il)-l (Z)-propén -karboxamido]-3-piridinium-metil-3-cefem-karbonsav-klorid-hidroklorid

»■

Nitrogén alatt 7,0 g (38,6 mmól) l-(2-aminotiazo!4-il)-l(Z)-propén-karbonsavat 100 ml DMF-ben oldunk és 7,4 ml (42,8 mmól) etil-diizopropil-amínt adunk hozzá 20 °C hőmérsékleten. A reakcioelegyet

189.763

6

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8