189763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
.1 2 189.763 — 55°C-ra hűtjük keverte tés közben, majd 3,1 ml (40 mmól) mezil-kloriddal elegyítjük és 40 percen keresztül kevertetjük. Eközben 10,7 g (29 mmól) 7-arnino-3-piridinium-rnetil-3-cefem4-karbonsav-klorid-hidrátot (0,7 mólekvivalens HCl-t tartalmaz) 12 ml vízben felveszünk, 5,8 ml (41 mmól) trietil-aminnal pH= 7-re állítjuk és 10 °C-ra hűtjük. A -55 °C hőmérsékletű DMF-os oldatot kevertetés közben hozzáöntjük, mialatt trietil-aminnal a pH értékét 9,5 -ön tartjuk. A reakcióelegyet 10 perc után 0 °C-ra hűtjük és koncentrált, 12 n sósavval pH= 1 ,5—2-re állítjuk. Ezután további 50 ml 12 n sósavat adunk hozzá, majd két óra alatt 600 ml izopropanolt adunk hozzá, mialatt a tennék kikristályosodik. Ezt 1 órán keresztül jégfürdőn kevertetjük, leszűijük, izopropanollal és éténél mossuk. Kitermelés 10,6 g (64%) dihidrát. NMR (CD3OD) 5 : 9,1 (2H, 8,64 (1H), 8,18 (2H), 6,7 (1H), 6,46 (1H),~5,95 (111, 5,85 (1H), 5,3 (1H), 3,75 (1H), 3,4 (1H) és 1,98 ppm (3H). Elemanalízis : számolt: C:42,4, H:4,4, Cl: 12,5, N: 12,4, S: 11,3% talált: ... C:42,0,H:4,4,C1:12,5,N: 12,3,S: 11,2%. 25. példa 741 -(2-amin otiazol-441)-l (Z)-propén-karbox-amido]-3-acetoxi-metil-3-cefem4-karbonsav-klorid-hidroklorid 300 mg 7-[l-(2-aminotiazol4-il)-l(Z>propén-karboxamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat és 15 g nátriumjodidot 27 ml dimetílformamidban oldunk. Hozzáadunk 3 ml piridint, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután lehűtjük, 300 ml acetonra öntjük, a csapadékot leszűijük, és a Diaion HP 20 töltetű oszlopon acetonitril/víz 5 95 arányú eleggyel kromatografáljuk. Fagyasztva-szárítás után 30 mg végterméket kapunk. , , A végtermék 1 H-NTvlR és HPLC adatok alapjan azonos a 6. példa szerinti termékkel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5 1. Eljárás az ÇI) általános képletű cefem-karbonsavzármazekok előállítására, ^képletben R1 jelentése 1 ~6 szénatomos aLkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom vagy karbamoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, l^t szénatomos alldl-1 u csoport vagy karbamoilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (VI) általános képletű karbonsavat - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — polárdk szerves oldószerben alacsony hőmérsékleten egy 15 (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése klór- vág}' brómatom, Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, (VIII) általános képletű anhidriddé alakítunk — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, Rs jelentése a fenti - és a kapott oldatot egy (TV) általános képletű cefalospora-2( nát — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott -, vagy annak sójának vizes oldatához adjunk 1 -4 ekvivalens bázis jelenlétében, vagy b) egy (XIII) általános képletű cefalosporint - a képletben Rl jelentése a táTgyi körben megadott -, egy szerves vagy vizes oldószerben egy (XIV) általá^5 nos képletű piridin-származékkal reagáltatunk - a képletben R2 çs R3 jelentése a tárgyi körben megadott -,40-95 °C közötti hőmérsékleten. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás során poláros szerves oldószerként dimetil-formamidot alkalmazunk. 1 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárás során poláros szerves oldószerként dimetil-formamidot alkalmazunk. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, azzal 35 jellemezve, hogy az a) eljárás során bázisként trie til-amint, alkalmazunk. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamily 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cefem-karbonsav-származékot — a képletben R1, R2 és Rs 40 jelentése az 1. igénypontban megadott-.gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 4 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: lEmer Zoltán o.v. KÓDEX 9
