189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 jelentése általában más mint hidrogénatom), X jelentése jód- vagy brómatom és az aromás gyűrűk a (III) általános képleteknek megfelelően szubsztituáltak. A reakcióvázlat szerinti első lépés általában a kiindulási indolon átalakítása alkáli-sójává, amelyet előnyösen egy mól ekvivalens reagenssel, mint például nátríum-hidriddel való reagáltatással végzünk. A kívánt só irreverzibilisen képződik. A sóképzést előnyösen inert oldószer jelenlétében végezzük, a vízmentes dimetil-formamid igen előnyös e célra. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, szobahőmérséklet általában igen megfelelő (15-30°C), ezáltal elkerülhetők a hűtéssel vagy melegítéssel járó többlet-költségek. A sóképződés gyorsan végbemegy és nátrium-hidrid reagens esetében a hidrogénfejlődés befejeződése á reakció végét jelzi. Ezután adagoljuk az aromás bromidot vagy jodidot (általában legalább egy mólekvivalens mennyiségben, de adott esetben max. két mólekvivalens mennyiség a kiindulási indolon tökéletesebb átalakulását eredményezi) és a réz-bromídot az índolonra számítva, általában egy mól mennyiségben, majd a reakciókeveréket 100—200°C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg a reakció végbemegy. A reakcióidő 135-140°C hőmérsékleten általában 40 óra. A terméket könnyen elválaszthatjuk, ha a reakciókeveréket vízbe vagy jégre öntjük, vízzel elegyedő oldószerrel extraháljuk és bepároljuk. Kívánt esetben a terméket kromatográfiásan vagy átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. A kiindulási indolon vegyületeket előállíthatjuk a 2(lH,3H)-indolonok aromás gyűrűn való megfelelő szubsztitúciójával, amelyet az A) vagy B) eljárás szerint amidokkal vagy amid-acetálokkal való reagáltatással végzünk. A kiindulási halogenidek előállítását az előzőekben leírtak szerint végezzük. D) eljárás 1-2 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó aromás vegyülel dezalkilezése A (III) általános képletű aromás hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet előnyösen a megfelelő 1-2 szénatomos alkoxi-vegyület hasításával állíthatjuk elő, legelőnyösebben a megfelelő metoxi-származékból. Szelektív reagens erre a célra a bór-tribromid, amelyet általában feleslegben (például 3 mól egy mój kiindulási vegyületre számítva) alkalmazunk, inert oldószer, például metilén-klorid jelenlétében. A reakciót általában alacsony hőmérsékleten végezzük —50 és 100°C között, rendszerint —78°C hőmérsékleten acetonos szárazjég fürdőben, majd hagyjuk a hőmérsékletet környezeti hőmérsékletre, például 25°C-ra felmelegedni (körülbelül két óra alatt) ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük és rövid ideig keverjük (például 15 perc 25',C-on). A termék elválasztását savanyítás után vízzel nem elegyedő oldószerre! való extrahálással, majd bepárlással végezzük. Kívánt esetben a terméket kromatografálással és/vagy átkristályosítással még tovább tisztíthatjuk. E) eljárás Fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület alkiiezése Az 1-2 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk vagy alkilezőszer (péládul etil-jodid, dimetil-szulfát) és a fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó (III) képletű vegyület reagáltatásával. A fenol alkilezését általában alkilezőszer felesleggel végezzük, inert oldószer és oldhatatlan bázis, mint például kálium-karbonát-felesleg jelenlétében (ez felveszi az alkilezés során képződő savat) 50-100°C hőmérsékleten. F) eljárás Az aminocsoport kicserélése amino-alkilidén-származékban egy másik aminocsoportra Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben -NB'C1 jelentése nyílt vagy gyűrűs aminocsoport, általában úgy állítjuk elő, hogy' egy amint reagáltatunk egy másik aminnal, amely utóbbi általában négyszeres vagy még többszörös feleslegben van jelen. A reakciót inert oldószer, általában etanol jelenlétében környezeti hőmérsékleten végezzük, annyi ideig, amíg a teljes átalakulás végbemegy (például 16 óra környezeti hőmérsékleten). Ezután a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, és adott esetben kromatografálással vagy átkristályosítással tisztítjuk. Ez a módszer előnyösen alkalmazható az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek primer amino- vagy gyűrűs szekunder i minocsoportot tartalmaznak. Az előnyös közti termékek a 3-(l-dimetil-amino-alkilidén) származékok, ezek az A) eljárás szerint állíthatók elő. G) eljárás Hidroxl-alkilidén-csoportban a hidroxilcsoport kicsejélése aminocsoportra Az imidazol-alkilidén-csoportot tartalmazó (III) altalános képletű vegyületek előállítására előnyös módszer, ha a megfelelő hidroxi-alkilidén-származékot 1—1,1 mól-ekvivalens mennyiségű karbonil-diimilazollal reagáltatjuk, inert oldószer, mint például benzol vagy toluol jelenlétében, általában környezeti hőmérsékleten (15—30°C). A termékeket általában közvetlenül a fenti oldószer valamelyikéből történő kristályosítással nyerjük ki, de bepárlással és adott esetben további tisztítással (kromatografálás vagy átkristáiyosítás) is kinyerhetők. A kívánt hidroxi-metilén- és 1-hidroxi-etilidén-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok könnyen előíllíthatók hangyasav- vagy ecetsav-észter és a megfelelően szubsztituált l-fenil-2(lH,3H)-indolon kata- Mzált kondenzációjával. H) eljárás Alkoxicsoport kicserélése aminocsoportra alkoxi-alkilidén-csoportban Az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben az -NBmH1 csoport jelentése aminocsoport, könnyen előállíthatók a megfelelően helyettesített l-fenil-3-(l-alkoxi-alkil-idén)-2(lH,3H)-indolon vegyületek 1-2 szénatomos aíkoxicsoportjának helyettesítésével, az F) eljárásnál leírtak szerint eljárva. A kívánt 3-{l-alkoxl-alkilidén) köztitermékeket előállíthatjuk orto-formiát vagy orto-acetát és a megfelelő l-fenil-2(lH,3H)-indolon kondenzációjával (lásd például az M/5. példát). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek klinikai felhasználása előnyös gabaergikus hatásukon alapszik. A gabaergikus hatás e vegyületek gamma-amino- vajsavhoz hasonló hatás kifejtését jelenti és a 3-merkapto-propionsav által kiváltott rángatódzás 189 747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
