189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 pótlására vonatkozik (lásd például Roberts és Taberner, Brit., J. Pliarmmacol, 61,476 (1977), Adock és Taberner, Biochem. Pharmacol, 27, 246 /1978/). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizsgálatánál 17-21 g súlyú Charles-River hím egereket alkalmaztunk (Swiss CD törzs), amelyeket a vizsgálat megkezdése előtt 18 órán át éheztettünk. A vegyületeket szubkután vagy orálisan adagoltuk a hordozóanyag 5% etanolt, 5% emulphor 620-at és 90% telített sóoldatot tartalmazó keverék volt, amelyet hatóanyag nélkül a kontroli-vizsgálatokhoz is alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületekből kétszeres hígítási sort készítettünk az ED50 értékek meghatározására, az egyes dózisokat minden esetben 10 ml/kg mennyiségű injekció tartalmazta. A kísérleti egércsoportoknak beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 1 óra elteltével intraperitoneálisan 32 mg/kg 3-merkapto-propionsavat (MPA) adagoltunk, majd az állatokat 10 percen keresztül megfigyelés alatt tartottuk. A kontroll állatoknál a beadagolt MPA 4 percen belül klonikus rángatódzást idézett elő. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a 10 perces megfigyelési idő alatt rángatódzás nem következett be. Vizsgálatainknál ilyen hatást mutattunk ki az első alternatíva szerinti (III) általános képletű vegyületeknél. így például a szubkután EDS0 értéke 6,6 mg/kg és 56 mg/kg között avan l-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-3-(dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon, valamüit a megfelelő 1-(4-metil-fenil)- és l-(4-metiltío-fenil) analógok esetében. Az l-fenil-3-(dimetil-amino-metilén)-2(l H,3H)-indolon és számos más analóg esetében még 100 mg/kg dózisnál sem volt a kívánt hatás kimutatható. A (III) általános képletű vegyületek közül csak néhány rendelkezik a fenti hatással, így például az l-(3- -fluor-4-metoxi-fenil)-(2-pirrolidinilidén)-2-(l H,3H)-indolon és N-metil analógjai, valamint különösen az 1 -(4-metoxi-fenil)-3-(l -metil-2-pirrolidinilidén)-2- -(lH,3H)-indolon, amelynek ED50 értéke szubkután adagolásnál 3,2—5,6 mg/kg, orális adagolásnál pedig 18-32 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű új és ismert vegyületek klinikai alkalmazása a fokozott szorongásos állapotok kezelésében a 3H-flunitrazepam (3H-FMP) kötésen kifejtett előnyös in vivo hatásukon alapszik. E hatást Koe és Weissmann (J. Clin. Pharmacol. 21, 397S (1981) módszere szerint vizsgáltuk, a fentiekben ismertetett fajtájú egereket alkalmazva kísérleti állatként. A vizsgálandó vegyületeket vagy a hatóanyag nélküli oldatot 320 mikromol/kg mennyiségben adagoltuk a kísérleti állatoknak, a 200 mikroCi/kg *H-FNP intravénás adagolását 1 órával megelőzően. A 3H-FNP beinjekciózása után 20 perccel az egereket lefejeztük, az agyvelejüket eltávolítóitok és azonnal megfagyasztottuk. Mindegyik agyvelőt lemértük és 40-szeres térfogatnyi (súly/térfogat) jéghideg 50 mmólos triszsósav puffer oldattal (pH = 7,7) homogenizáltuk Brinkmann Polytron segítségével. Ezután háromszor 1 ml-es mintákat Whatman GF/B üvegszűrőn vákuumban leszűrtünk és 5 ml fenti puffer oldattal hidegen átmostuk. A 3H-FNP kötéseket radioaktív számlálással határoztuk meg, a szürletet és 10 ml Aquasol-2-öt tartalmazó mintákban. A kezelt egereknél a SH-FNP kötéseket a kezeletlen egereknél mért kötések százalékában fejeztük ki. Vizsgálatainknál a (III) általános képletnek megfelelő vegyületeknél ezek az értékek az 3H-FNP kötések jelentős növekedését demonstrálták, így például 126%-ot mutattunk ki l-(3-klór-fenil)-3-(morfolino-metilén)-2(IH,3H)-indolon és l-(4- -ciano-fenil)-3-(l-metil-2-pirrolidinilidén)-2(lH,3H)-indolon esetében, és 150%-nál nagyobb értéket a legaktívabb vegyületek az l-(3-klór-4-metoxi-fenil)-3-(dimetil-amino-metilén)-2-(lH,3H)-indolon és az 1 -(3-fluor-4-metoxi)-3-( 1 -metil-2-pirrolidinilidén)-2- -(lH,3H)-indolon esetében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a skizofrénia közvetlen kezelésére vagy a skizof éniás betegeknél a neuroleptikus szerekkel való kezelés előtt vagy után mellékhatásként jelentkező arci diszkenézis, vagy a fokozott szorongásos állapotú betegek kezelésére, különféle, hagyományosan a kalmazott módon adagolhatjuk, így például orálisan vagy parenterálisan. Előnyös adagolási forma, ha a vegyületeket napi egyszeri vagy többszöri dóz sban 0,02 és 12 mg/testsúlykilogramm, előnyösen 0,05—5,0 mg/testsúlykilogramm mennyiségben orálisan adagoljuk a kezelendő alanynak. Ha a parenter ílis adagolási mód szükséges, a napi egyszeri vagy többszöri adag előnyösen 0,01 és 6 mg közötti érték t^stsúlykilogrammonként. Mindazonáltal a kezelő orvos döntésétől és a kezelendő alany állapotától függően ezektől eltérő mennyiségek is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy gyógyszerészeti leg elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel készített egyszeri vagy többszöri dózis formájában. Alkalmas hordozóanyagok a különböző hígító és töltőanyagok, steril vizes oldatok vagy szerves oldószerek. A (III) általános képletű vegyületekeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyös képviselői a tabletták, porok, kapszu- 1; k, szirupok és más hasonlók. Ezek a készítmények kívánt esetben más komponenseket is tartalmazhatnak így például ízjavító- és kötőanyagokat és más hasonlókat. Igypéldául az orális készítmények — például tabletták — tartalmazhatnak nátrium-citrátot, különböző dezintegrátokat, keményítőt, alginsavat, bizonyos komplex szilikátokat, polivinilpirrolidont, szacharózt, zselatint és akácmézgát. A tabletta-készítményeknél gyakran alkalmazunk különböző csúsztató anyagokat, így például magnézium-szulfátot, nátrium-lauril-szulfátot, talkumot. Hasonló típusú szilárd anyagokat alkalmahatunk a lágy és kemény kapszula-készítményeknél is. Előnyös anyagok ezeknél a készítményeknél a laktóz, a tejcukor és a nagymolekulasúlyú polietilénglikolok. Ha az orális készítmény vizes szuszpenzió vagy elixir, a hatóanyaghoz különböző édesítő- vagy ízjavító, színező- és festőaiyagokat adagolhatunk, valamint kívánt esetben e nulgeáló- és szuszpendálószereket, a szükséges híg'tóanyagokkal, mint például víz, etanol, propiléng ikol, glicerin vagy ezek kombinációjával elkeverve. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orális adagolás esetén előnyösen egységdózisok formájában alkalmazzuk, amelyekbén az aktív hatóa íyag a (III) általános képletű vegyületek) mennyisége tabletták és kapszuták esetében 1 és 500 mg között van és ez a mennyiség a készítmény 10—90%-át t* szi ki. 189 747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
