189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 G) eljárás G/l. példa 1 -Fenil-3-/l -(1 -hnidazolil)-metilén/-2(lH,3H)-, indoion előállítása 1,0 g (4 2 mmól) l-fenil-3-(hidroxl-meti]én)■2-(lH,3H)-inaolont 25 ml benzolban szuszpendálunk és hozzáadunk 0,75 g (4,6 mmól) karbonil-diimidazolt, majd a keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A cím szerinti terméket szűréssel választjuk el, mennyisége 0,39 g, op.-ja 158-161°C. Analízisadatok a C jgHj^N^O . 1/2 1^0 összegképletü vegyületre: számított (%): C = 72,96, H = 4,76, N = 14,18, m/e 287, talált (%): C * 71,81, H = 4,71, N = 14,22, m/e 287. . G|2. példa 1 -(3-Klór-fenil)-3-/1 -(l -imidazol)-meilén/-2(lH,3H)-indolon előállítása A G/l. példánál leírtak szerint, csak benzol helyett toluolt alkalmazva l-(3-klór-fenil)-3-(hidroxl-metilén)-2(lH,3H)-indolonból 11%-os kitermeléssel a cím szerinti terméket nyerjük, op.-ja 164- 166°C. .Analízisadatok a C^gH^ClN^O összegképletű vegyületre: számított (%): C = 67,19, H = 3,76, N = 13,06, talált (%): C = 67,12, H = 4,04, N = 13,21. H/eljárás H/l. példa l-(3-KIór-fenil)-3-(dimetil-arnino-metilén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 0,15 g (0,5 mmól) l-(3-klór-fenil)-3-(etoxi-metilén)-2(lH,3H)-indolon, 5 ml (48 mmóL) dietil-amin és 30 ml etanol keverékét 25°C-on 24 órán át keverjük, majd vákuumban olajos anyaggá töményítjük, az olajat etil-acetátban felvesszük, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Az így nyert cím szerinti terméket lehűtéssel kristályosítjuk, és éter/pentán elegyben pépesítjük, mennyisége 96 mg, op.-ja 74-75,S°C. Analízisadatok a C19H19N20C1 összegképletű vegyületre: számított (%): C = 69,92, H = 5,86, N = 8,57 m/e 328/326, talált (%): C = 69,70, H = 5,85, N = 8,63, m/e 328/326. J / eljárás J/l. példa 1 <3-Klór-fenil)-2(l H,3H)-indolon, 4-klór-l - -fenil-2(lH,3H)-indolon és 6-klór-l-fenil-2(lH,3H)-indolon előállítása 63,1 g N-í3'klór-fenil)-alfa-klór-acetanilid. és 70,2_ e alumínlum-klorid keverékét 15 percig 180 2008C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük 80°C-ra, 500 g, 250 ml konc. sósavval extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd kétszer telített sóoldattal mossuk. magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, végül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 19: 1 arányú hexán : etil-ácetát eleggyel végezve. A gyorsabban mozgó 8—11 frakciók tartalmazzák l<3-klór-fenil) izomert, mennyisége 22,1 g, op.-ja 110—122 C. A 15—18. frakciók tartalmazzák az 1- -(3-klór-fenil) és 6-klór-l fenil Izomerek keverékét, amelyet vagy újra feldolgozunk, vagy például az A/2. példánál leírt eljárásnál alkalmazunk. A 19-21. frakciók tartalmazzák a leglassabban mozgó, 6- -klór-l-feuil izomert, mennyisége 3,6, op.-ja 116— 118,5°C. J/2. példa l-(3-Fluor-fenil)-2(lH,3H)-indolon és 6-íluor-l-fenil-2(lH,3H)-indolon előállítása 5,3 g (0,02 mól) N-(3-üuor-fenil)-alfa-klór-acetanilid és 5,6 g (0,04 mól) alumínium-klorid keverékéit nyitott edényben (belső hőmérséklet 180- 190°C) addig melegítjük, míg a gázfejlődés megszűrik. Ezután a reakciókeveréket még további 10 percig melegítjük ezen a hőmérsékleten, majd jégdarabokkal kezeljük, amíg az anyag bamaszínű gumiállagúvá válik és utána éterrel extraháljuk. A termékeket ezután a szerves extraktumból az előzőekben leírtak szerint választjuk el, a kromatografálásnál eluálószerként 5 : 1 arányú hexán : etil-acetát elegyet használva. 40 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 90-130. frakciók tartalmazzák az 1^3-fluor-fenil) izomert, mennyisége 1,3 g, op.-ja 94-96°C. A közép frakciók az izomerek keverékét tartalmazzák, a 170—190. frakciók tartalmazzák a 6-fluor-l-fenil izomert, mennyisége 0,41 g, op.-ja 63-67°C. K/eljárás K/l. példa V-(3-Klór-fenil)-alfa-klór-acetaniIid előállítása 25,1 g (0,123 mól) N-(3-klór-fenil)-anilin és 19,6 ml (0,246 mól) klór-acetilklorid keverékét 100 ml toluollal visszafolyatás mellett 4 órán át melegítjük, majd a toluolt és a felesleges savkloridot vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagból a terméket kikristályosítjuk, végül a tiszta, cím szerinti anyagot etanol/vízből való átkrístályosítással nyerjük, mennyisége 32,5 g, op.-ja 94-96,5°C. K/2. példa N -(3-Fluor-fenil)-alfa-klór-acetanilid előállítása 7,02 g (0,0375 mól) N-3-(fluor-fenil)-anllln és 3,3 ml (0,0412 mól) klór-acetilklorid keverékét 50 ml benzolban 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, vákuumban bepároljuk és a kapott szilárd anyagot pentánnal és éterrel elpépesítjük. Az így nyert tiszta, cím szerinti termék mennyisége 8,69 g, op.-ja 115-117°C. L/eljárás L/l. példa 1 -(3-Fluor-4-metoxi-fenil)-2(l H,3H)-lndolon előállítása 7,0 g (0,029 mól) 1 -(3-fluor-4-metoxi-fenil)-indol és 4,14 g (0,304 mól) 98%-os N-klór-szukcinimid keverékét 200 ml diklór-metánnal 2 órán át keveijük 258C-on, majd a kapott oldatot vákuumban besűrítjük. Ezután az anyagot 120 ml ecetsawal 70°C-ra melegítjük, kis részletekben 31,3 ml 85%os foszforsavat adagolunk hozzá és a keveréket 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, utána lehűtjük, telített nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és négyszer 100 ml etil-acetátt^l extraháljuk. 189.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
