189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk az eluálást diklór-metánnal végezve, úgy hogy 1 literes frakciókat veszünk le, a 4-13. frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Az így nyert cím szerinti termék mennyisége 3,8, op.-ja 133—136°C. L/2. példa 1 -(3 -Klór-4-metoxi-fenil)-2( 1 H,3H)-indolon előállítása Az előző példa szerint eljárva 0,93 g l-(3-klór-4-metoxi-fenil)-indolbóI kiindulva, eluálószerként 3 : 2 arányú etil-acetátot használva, 0,71 g cím szerinti terméket állítunk elő, op.-ja 165—167°C. L/3. példa 1 -(4-Metoxi-fenil)-2(lH,3H)-indolon előállítása 18,1 g (81 mmól) 1 -(4-metoxi-fenil)-indolból kiindulva, de a végső kromatografálás helyett tisztításként éterben való elpépesítést alkalmazva (háromszor), 12,0 g cím szerinti terméket állítunk elő, op.ja 115—117*C. NMR/CDCUTMS/delta: 3,65 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6-7,4 (m?8H). Különféle eljárások M/l. példa l-(3-Fluor-4-metoxi-fenil)-3-(2-pirrolidinilidén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 1,0 g (3,9 mmól) L/l. példa szerint előállított terméket és 1,3 g (11,7 mmól) 2-etoxi-l-pirrolint (Chem. Pharm. Bull., 17, 2230-2239 119691) 10 ml toluollal elkeverünk és visszafolyatás mellett 20 órán át melegítjük, majd még további 2 ml 2-etoxi-pirrolint adunk az elegyhez és a visszafolyatást még 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vizes jéggel és etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, telített sóoldatai és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,5 g nyers, cím szerinti terméket kapunk, amelyet szilikagélen, kromatografálva tisztítunk, eluálószerként etil-acetátot használva. A terméket vékonyrétegen mutatjuk ki, az utolsó frakciókat (Rf 0,1 1 : 1 arányú etil-acetát : hexánelegy) egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így nyert cím szerinti termék mennyisége 0,472 g, op.-ja 169-171°C. Analízisadatok a C^H^^C^F összegképletű vegyületre: 1 ' ^ számított (%): C = 70,35, H = 5,28, N = 8,64, talált (%): C = 70,31, H = 5,52, N = 8,56. A cím szerinti termék második adagját az anyalúgból nyerjük, mennyisége 0,097 g, op.-ja 168— 170°C. Az M/l. példa szerinti eljárással még a következő vegyületeket állítottuk elő. A példáknál a felsorolás a következőképpen értelmezendő: példa száma, termék neve, kiindulási anyag neve, eluálószer, kristályosításhoz alkalmazott oldószer neve, kitermelés, oldadáspont, C-re, H-re és N-re vonatkozó mlkroanalízis adatai (számított) mért. M/2. példa 1 Fenil-3-(2-perhidro-azepinilidén)-2(lH,3H)-indolon 2 l-fenil-2(lH,3H)-indolon/3,4,56-tetrahidro-7-metoxl-(2H)azepin, kromatografálás nélkül, benzol/pentán, 46%, 144-146°C, (78,91) 78,59 (6,62), 6,60(9,21), 9,15, M/3. példa l-(3-Klór-fenil)-3-(2-perhidro-azepinilidén)-2(lH,3H)-indolon és 6-klór-l-(3-klór-fenil)-3-(2-perhidro-azepinil dén)-2(lH,3H)-indolon, l-(3-klór-fenil)-2(lH,3H)-iniolon és 6-klór-l-fenil-2(lH,3H)-indolon keveréke/ 3,4,5,6-terrahidro-7-metoxi-(2H)-azein, etil-acetát/hexán, átkristályosítás nélkül 44%, és 9%, 144-146°C, és 158-16rC (70,89) 71,20, dl. 70,76, (5,65) 5,60 ill. 5,56, (8,27), 8,30 ill. 8,10. M/4. példa 1 -(4-Fluor-fenil)-5-fluor-izatin előállítása 9,62 ml (0,11 mól) oxalil-kloridot 45 ml diklór-mutánban oldunk, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 19,7 g (0,096 mól) di(4-fluor-fenil)-amin 145 ml diUór-metánnal készült oldatát, miközben a hőmérséklet 25°C-ról 28°C-ra emelkedik. 1 órai keverés után részletekben 40,8 g alumínium-kloridot adagolunk a reakciókeverékhez 15 perc alatt, miközben a hőmérséklet 20°C-ról 30°C-ra emelkedik. Ezt a hőmérsékletet tartjuk, szükség esetén hűtéssel biztosítva, majd további 10 perces keverés után 250 ml eti’-acetátot és 500 ml jeges vizet adunk a reakcióke érékhez (a hőmérséklet 30°C-ig emelkedik). Ezután a vizes fázist elválasztjuk, kétszer 250 ml eti -acetáttal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 403 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml 1 : 1 arányú éter : hexán eleggyel elpépesítjük. Ily módon 19,9 g cím szerinti terméket nyerünk, op.-ja 180—190°C, vékonyréteg Rf 0,55 (1 : 1 éter : hexán). M/5. példa 5 • Fl uor-1 -(4-fluor-fenÜ)-2( 1H ,3 H)-in dolon előállítása Az előző példa szerint előállított termék 4,8 g-ját 3 g 85%-os kálium-hidroxiddal és 50 ml 50%-os hi lrazin-hidráttal és dietilén-glikollal elkeverjük és lassan emeljük a hőmérsékletet 125°C-on (exoterm reakció folytán először a hőmérséklet 60°C-ig emelkedik). 16 órán 125°C-on való keverés után a keverék hőmérsékletét 1 óra időtartamra 140°C-ra emeljük, majd 50°C-ra hűtjük, 300 ml vízbe öntjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk és kétszer didór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot éterben felvesszük, a kis mennyiségű 3-hidrazon köztiteméket szűréssel elválasztjuk, a szürletet bepároljuk, a maradékot izopropanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti, tisztított terméket, mennyisége 2,79 g, op.-ja 135-149°C, vékonyréteg Rf 0,5 (1 :1 éter : hexán), m/e 245. M/6. példa l-(3-Klór-fenil)-3-(etoxi-metilén)-2-(lH,3H)indolon előállítása' 2,4 g (0,01 mól) l-(3-klór-fenil)-2(lH,3H)-indoloit és 8,3 ml (0,05 mól) trietil-orto-formiátot összekeverünk és 150 ± 10°C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük, majd további 20 ml orto-formiátot 189 74 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
