189747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2(1H, 3H)-indolon-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 C/42. példa 1 -(4-Metoxi-fenil)-3-(l -metil-2-pirrolidinilidén)-2( 1H-, -3H)-indolon, 3-(l -metil-2-pirrolidinilidén)-2(lH,3H)-indolon/p-bróm-anizol, etil-acetát, éter, 8,7%, 130— 132° (74,97) 74,87, (6,29), (8,75), 8,73. C/43. példa 1 -(3-Fluor-4-metoxi-fenil)-indol előállítása 60 g (0,51 mól) indol, 112,2 g (0,547 mól) o-fluor-p-bróm-anizo], 76 g 0,55 mól kálium-karbonát és 14 g réz-bromid keverékét 600 ml N-metil-pirrolidonnal egyesítjük és 185-200°C hőmérsékleten 42 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, végül betöményítjük. Az így nyert 148 g olajos anyagból 25 g mennyiséget szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 1 : 9 arányú diklór-metán : hexán elegyet alkalmazva, majd a terméket egy éjszakán át vákuumban állás közben kikristályosítjuk, mennyisége 7,2 g op.-ja 65—67°C. Analízisadatok CjjH^NqF összegképletű vegyületre: számított (%): C = 74,67, H = 5,02, N = 5,81, m/e 241, talált (%): C = 75,27, H = 5,22, N = 6,20, m/e 241. C/44. példa l-(3-Klór-4-metoxi-fenil)-indol előállítása 14 g (0,120 mól) indol, 34 g (0,127 mól) o-klór-p-jód-anizol, 18 g (0,13 mól) kálium-karbonát és 1,0 g réz-bromid keverékét 200 ml N-metil-pirrolidonban melegítjük 200°C hőmérsékleten 24 órán át. A nyers terméket az előző példánál leírtak szerint választjuk szét, mennyisége 27,8 g, majd desztillálás után (11,0 g, forráspont 169-196° (0,3 mm) szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer 1 : 1 arányú dildór-metán : etil-acetát elegy. A cím szerinti termék a gyorsabban mozgó komponens, viszkózus olaj, mennyisége 5/23 g, NMR/CDC1 Jdelta/TMS: 3,9 (s), 6,6 (d), 6,8-7,7 (m), m/e 259/257. A lassabban mozgó komponens demetilezett cím szerinti termék, mennyisége 5,0 g, viszkózus olaj, m/e 245/243. C/45. példa Di(4-fluor-fenil)-amin előállítása 76,5 g (0,5 mól) p-fluor-acetanilid, 262,5 g (1,5 mól) 4-bróm-fluor-benzol, 76 g (0,55 mól) kálium-karbonát és 157,8 g (0,55 mól) réz-bromid keverékét 600 ml N-metil-pirrolidonban 175—180°C-ra melegítjük. Miután az alacsonyabb forráspontű anyagokat hagytuk kondenzálni, a keveréket 7 napon át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 60°C-ra lehűtjük, és 2 liter víz és 600 ml etilén-diamin és 1,2 liter toluol elegyébe öntjük, szüljük, a toluolos fázist elválasztjuk, kétszer 600 ml vízzel mossuk, aktív szénnel kezeljük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajos szilárd anyagot 1,5 liter 10%-os etanolos kálium-hidroxidban felvesszük, 18 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd olajos anyaggá töményitjük vákuumban. 2 Ezt az anyagot 750 ml víz és 750 ml éter között megosztjuk és a vizes fázist éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, ismét vízzel mossuk, aktív szénnel kezeljük, magnézium-szulfáton szárítjuk és ismét betöményítjük. A kapott 60,3 g anyagot desztillálással tisztítjuk, így nyerjük a cím szerinti terméket, mennyisége 41,6 g, forrpontja: 158— 160°/15,9 x 10J Pa. C/46. példa l-(4-Metoxi-fenil)-indol előállítása A C) 43. példa szerinti eljárást követve 140,0 g (0,75 mól) p-bróm-anizol, 60,0 g (0,51 mól) indol, 75 g (0,54 mól) kálium-karbonát és 28 g (0,1 mól) réz-bromid kiindulási anyagokból 67,7 g desztillációval tisztított cím szerinti terméket állítunk elő, f.p-ja 150—160°C/0,4—0,5 mm, hűtőszekrényben kikri,tályosítva a kapott szilárd anyag op-ja 52— D / eljárás D/l. példa 1 -(3-Hidroxi-fenil)-3-(dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 0,468 g (1,59 mmól) C/l. példa szerint előállított terméket 5 ml diklór-etánban oldunk és nitrogénatmoszférában —78°C-ra hűtjük, 0,45 ml (4,77 mmól) bó-tribromidot adunk hozzá és 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hagyjuk szob.ihőmérsékletre felmelegedni és 2 órai keverés után 25 ml vízzel, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, 15 percig keverjük és a pH-t telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 6—7-es értékre állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A három szerves fázist egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Dy módon 0,402 g terméket nyerünk, amelyet diklór-metán/hexán elegyből átkristályosítva nyeljük a tisztított, cím szerinti terméket, mennyisége 0,302 g, op.-ja 200- 203°C. Analízisadatok C^Hj^l^C^.1/4 összegképletü vegyületre: ^ számított (%) C = 71,69, H = 5,84, N = 9,84, talált (%): C = 71,77, H = 5,72, N = 9,78. E/ eljárás E/l. példa l-(3-Etoxi-fenil)-3-dimetil-amino-metilén)-2(lH,3H)-indolon előállítása 0,28 g (1,0 mmól) D/l. példa szerint előállított terméket 2 ml acetonban 0,21 g (2 mmól) nátrium-karbonáttal, nitrogénatmoszférában 1 órán át keverünk, majd hozzáadunk 2,28 ml etil-jodidot és tovább., 0,5 g nátrium-karbonátot és a keveréket 11 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután az anyagot lehűtjük, a sót szűréssel eltávolítjuk és a szürletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatografáljuk (eluálószer 1 : 1 arányú etil-acetát: hexán elegye), a kapott olajos anyagot toluol/pentán elegyből átkristályosítjuk. Az így nyert cím szerinti termék mennyisége 51,5 mg, 17%, op.-ia 99-102°C. ' Analízisadatok a CjpHjgNjC^ összegképletű vegyületre számított (%): C * 74,00, H * 6,54, N * 0,09, talált (%): C ■ 73,88, H« 6,54, Nf 8,92. 189 747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
