189740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-formil- és N-hidroxi-metil-3-fenoxi-1-azetidin-karboxamid-származékok előállítására
1 2 18. példa 3-[3-(Tnfluor-metil)-fenoxi]-l-azetidin-karboxamid 2,2 g (0,01 mól) 3-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-azetidint 45 ml metilén-klorid és 45 ml vízmentes etil-alkoholban oldunk, hozzáadunk 7 g (0,066 mól) nitro-karbamidot és 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keveréket leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 75 ml metilén-klorid és 75 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat összeöntjük és szárazra pároljuk. A maradékot 1 ml metilén-kloriddal és 20 ml toluollal mossuk, majd leszűrjük. A csapadékot etanol és víz elegyéből át kristályosítva halványsárga, kristályos anyagot kapunk. Ezt az anyagot 2 ml metilén-kloriddal és 20 ml toluollal elkeverve 2 órán át vízfürdőn melegítjük. A keveréket 72 órán át hűtőszekrényben tároljuk, majd leszűrjük, így 1,2 g anyagot kapunk, fehér, tűs kristályok alakjában, op.: 151—152 °C. Elemanalízis eredmények a C] i H) j N202 F3 képeit alapján: számított: C: 50,77, H: 4,26, N: 10,77%, talált: C: 50,72, H: 4.25, N: 10,74%. 19. példa 3-[3-(Trifluor-metil)-fenoxi]-l-azetidin-karboxamíd 30,6 g (0,141 mól) 3-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-azetidint és 42 g (0,321 mól) 80%-os nitro-karbamid keverékét 500 ml acetonban 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük (az öt nap nem feltétlen szükséges, de előnyös). A keveréket leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk, a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 100 ml etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos rétegeket 75 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd 75 ml vízzel mossuk, nátriim-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat etil-alkohollal és etil-acetát elegyéből kikristályosítva, 22 g (60%) anyagot kapunk, mely zömében a címben jelzett vegyületből áll. Etil-alkoholból történő kétszeri átkristályosítás után 9,9 g fehér, kristályos anyagot kapunk, op.: 151 — -152,5 °C. Elemanalízis eredmények a CiiHjiN202F3 képlet alapján: számított: C: 50,77, H: 4,26, N: 10,76%, talált: C: 50,90, H: 4,29, N: 10,71%. 20. példa N-Formil-3-[3-(trifluor-metil) -fenoxi]-1-azetidin-karboxamid Nátrium-formátot éteres közegben acetil-kloríddal reagáltatunk 5,5 órán át, 23-27 °C-on, majd leszűrjük és az étert elpárologtatjuk. Az így kapott (ecetsav-hangyasav)-anhidrid 1,5 miéhez hozzáadunk 0,524 g (0,002 mól) 3-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-l-u,etidin karboxamidot és az elegyet 54 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot megosztjuk 7 ml metilénklorid és 2 ml víz kozott. A inetílen-kloridos réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, a keveréket leszűrjük, így szilárd, fehér szüredéket kapunk, melynek súlya szárítás után 0,398 g. A szilárd anyaghoz ismét étert adunk, 10 percig keverjük, majd leszűrjük, így 0,350 g (61%) fehér port kapunk, op.: 117,5—119 ti. Elemanalízis eredmények a C^H, jNjOaFj képlet alapján: számított: C: 50,00, H: 3,84, N: 9,72%, talált: €: 49,94, H: 3,85, N: 9,68% 21. példa N-Hidroxi-metil-3-[3-(trifluor-metíl)-fenoxi]-1 -azét idín-karboxamid 0,639 g (0,0024 mól) 3-[3-(trifluor-metiJ)-fenoxi]-1-azetidin-karboxanüd és 6 ml 37%-os formaldehid oldat keverékét 65 °C-os vízfürdőn 1 órán át melegítjük, ezalatt a kiindulási anyag teljesen feloldódik. Az oldatot körülbelül 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szétosztjuk 2 darab 15 mles centrifugacsőbe, és mindkét részt háromszor extraháljuk éterrel. Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfáton szántjuk, aktív szénnel elszíntelenítjük, és szárazra pároljuk, a kb. 1,5 g-nyi maradékot éterben oldjuk, 5 x 3 ml vízzel mossuk. Az éteres réteget ismét magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot hexán és éter elegyében eldörzsöljük, és így 0,213 g (30,5%) fehér port kapunk, op.: 113—115 °C. Elemanalízis eredmények a C, 2 H, 3 N2 03 F3 képlet alapján: számított: C: 49,66, H: 4,51, N: 9,65%, talált: C: 49,59, H: 4,52, N: 9,54%. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek görcsoldó hatását egereken határozzuk meg, görcs-előidézőként Metrazole-t használva, a már említett Swinyard-módszerrel, az alábbiak szerint: Kifejlett nőstény egereket véletlenszerű kiválasztással dóziscsoportokra osztunk R.G.D. Steel és J.H. Torrie módszerével („Principles and Procedures of Statistics”, McGraw-Hill Book Company, Inc., /1960/, pp. 99-100, pp. 428—31). Mindegyik egeret színkóddal jelöljük meg a farkán. A vizsgált vegyületeket 0,5% metil-cellulózt tartalmazó vizes szuszpenzió alakjában adjuk be, az egér 1 testsúly-kg-jűra számítva 10 ml-t, a szuszpenzió elkészítésétől számított 15 percen belül. A Metrazolt (pentilén-tetrazolt) fiziológiás sóoldatban oldjuk. Az egereket nem koplaltatjuk vizsgálat előtt. Mindegyik dózissal nyolc egeret vizsgálunk. Mindegyik egér intraperitoneálisan (hashártyába) kap egy dózist vagy a vizsgált hatóanyag 0,5% metilcellulózt tartalmazó vizes szuszpenziójából, vagy pedig a kontroli-készítményből, ami csak a 0,5% metil-cellulózt tartalmazza. Félórával a vizsgált készítmény beadása után fiziológiás sóoldatban oldott Metrazole-t adunk be (80 mg/testsiily-kg) egy laza bőrráncba a nyak hátsó részén. Az injekciókat 1 ml-es, üvegből készült tuberkulin-fecskendővel adjuk be, mely a megfelelő méretű (oldatokhoz 27-es, szuszpenziókhoz 23-as) injekciós tűvel van felszerelve. Minden injekció mennyiségét úgy határozzuk meg, 189.740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
