189740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-formil- és N-hidroxi-metil-3-fenoxi-1-azetidin-karboxamid-származékok előállítására
1 2 189.740 hogy 1 kg testsúlyra 10 ml-t számítunk. A Metrazol injekció beadása után mindegyik egeret 30 percen át figyeljük. Védőhatásnak azt tekintjük, ha az állaton nem mutatkozik a rohamküszöb tünete (legalább 5 másodpercig tartó, egyetlen rángásos görcs). A görcsoldó hatást a védőhatás százalékos értékeként adjuk 5 meg a következőképpen: azon egerek száma, melyeken védóliatást tapasztaltunk a vizsgált egerek száma x 100 = százalékos védó'hatás Az ED50 érték (9571-os megbízhatósággal) és a hatásosságí arány (potency ratio) a kívánt esetben meghatározható számítógépes probit elemzéssel, D. J. ■) 5 Fenney szerint („Statistical Method in Biological Assay”, 2nd Ed., New York, Hafner Publishing Co., /1964/). ' A találmány szerinti, gyógyászatiig aktív N-formil- és N-hidroxi-metil-3-fenoxi-í-azetidin-karboxamidok mind a petot mai, mind pedig a grand mal epilepszia 20 kezelésére alkalmasak. Ezen anyagok hatásos menynyiscgét az élő szervezetbe beadhatjuk szájon át, a szokásos gyógyászati hordozó anyagokat tartalmazó kapszulák, tabletták vagy folyadékok alakjában. Csak arra kell ügyelni, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen, vagyis, hogy az alkalmazott ada- *-0 golási formában kellőképpen hatásos dózist kapjunk. A pontos egyéni dózisokat, valamint a napi adagokat természetesen a szokásos orvosi alapelvek szerint, orvos vagy állatorvos irányításával kell meghatározni. 30 Az ismert görcsoldó szerekkel való összehasonlítás alapján meghatározott napi adag a petit mai epilepszia kezelésében előnyösen 0,5—1,5 mg/testsúly-kg, a grand mai epilepszia kezelésében pedig 25—35 mg/ /testsűly-kg. A gyermekgyógyászatban a találmány szerinti hatóanyagoknak már 0,1 g-nyi mennyiségei 35 is hatásosak. Az egységdózisok nagysága általában 5 mg vagy annál nagyobb, előnyösen 25, 50 vagy 100 mg. A találmány szerinti hatóanyagok más gyógyászati hatóanyagokkal, pufferekkel vagy savmegkötő szerekkel együttesen is alkalmazhatók, és a készítmény hatóanyagtartalma széles határok között változhat. 40 Kapszulák Egyenként 5, 25 vagy 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák készíthetők, nagyobb hatóanyagtartalom esetén a laktóz mennyiségét csökkentjük. Komponensek 100 mg/ 250 mg/ kapszula 500 mg/ Hatóanyag 100,0 250,0 500,0 Laktóz 231,5 126,5 31,1 Keményítő 99,2 54,2 13,4 Magnézium-sztearát 4,3 4,3 5,5 összesen: 435,0 435,0 550,0 Tabletták Az alábbiakban megadjuk egy 5,0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta tipikus összetételét. A recept a dikalcium-foszfát-tartalom megfelelő beállításával eltérő hatóanyagtartalmú készítményekhez is használható. Komponensek mg tablettánként (1) Hatóanyag 5,0 (2) Gabonakeményítő 13,6 (3) Gabonakeményítő(paszta) 3,4 (4) Laktóz 79,2 (5) Dikalcium-foszfát 68,0 (6) Kalcium-sztearát 0,9 összesen: 170,1 Az 1., 3., 4. és 5. számú komponenst egyenletesen összekeverjük. Elkészítjük a 3. számú komponenst, 10%-os vizes paszta alakjában. A keveréket a keményítőpasztával granuláljuk, majd a nedves masszát 2,4 mm lyukbőségű szitán áteresztjük. A nedves granulátumot megszárítjuk, és 1,4 mm lyukbőségű szitán áteresztjük. A megszárított granulátumot kalcium-sztearáttal elkeverjük és tablettákká sajtoljuk. Egy további, előnyösen nagyobb mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletta-összetétel: Tipikus készítmény Kapszulánként Komponensek mg tablettánként kapszulázáshoz mg 50 Hatóanyag Laktóz 50.0 90.0 Hatóanyag 5,0 Cirok-keményítő 20,0 Laktóz 296,7 Gabonakeményítő 38,0 Keményítő 129,0 Kalcium-sztearát 2,0 Magnézium-sztearát összesen: 4,3 435,0 55 összesen: 200,0 A választott hatóanyagot laktózzai, keményítővel és magnézium-sztearáttal egyenletesen elkeveijük, majd a keveréket kapszulázzuk. További előnyösen nagyobb mennyiségű hatóanyagot tartalmazó kapszula-receptek: 60 A hatóanyagot, a laktózt, a cirok- és gabonakeményítőt egyenletesen elkeveijük. A keveréket víz és valamilyen granuláló közeg alkalmazásával granuláljuk. A nedves granulátumot áteresztjük 2,4 mm lyukbőségű szitán, majd egy éjszakán át 60—70 °C hőmérsékleten szárítjuk. A megszárított granulátumot 2,0 6
