189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 13. példa 3,5 g (7,7 millimól) /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,1 lH-azeto(2,l-c)pimidazo(l ,5-aXl,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-tercier butilészter, 10 g (116 millimól) ciklopentanol és 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyél egy éjjelen át 125°C-on keverjük, majd bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Ezután 40 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá, félórán át keverjük, a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kb. 200 g kovasavgélen gyorsan átszűrjük és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l 1H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazeoin-l -karbonsav-ciklopentilészter etil-acetátos kristályosítás után 184-185°C-on olvad. Kitermelés: 52%. 14. példa a) 25 g (103 millimól) 6-bróm-izatosavanhidrid, 10,44 g (103 millimól) L-azetidin-2-karbonsav és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 25 percen át 95°C- on melegítjük, majd a dimetil-szulfoxidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot magasvákuumban 3 órán át 150°C-on melegítjük. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-5-bróm-í ,10a-dihidro-azeto(2,l-cXl ,4)benzodiazepin4,10- /2H,9H/-dion 182—183°C-on olvad. Kitermelés: 81%. .b) 19 g (67,3 millimól) /S/-5-bróm-l,10a-dihidro-azeto(2,í-c)(l ,4)-benzodiazepin4,10/2H,9H/-dion és 60 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben, —20 C-on 1,75 g (73 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os, n-hexánnal mosott, olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet 20 percen át -20°C-on keverjük, majd 12,6 g (73 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá és további félórán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Eközben 8,2 ml (73 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 10,3 g (73 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot az előző bekezdés szerint készített reakcióelegyhez csepegtetjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, maja kb. 500 ml vízbe öntjük és egy órán át keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8- -bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)-benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 240—242°C-on olvad. Kitermelés: 31%. c) 8 g (20 millimól) /S/-8-bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepln-1-karbonsav-tercier butilészter, 25 g (250 millimól) ciklohexanol és 1,8 g (8 millimól) tetraetil-ortitatanát elegyét egy éjjelen át 120°C-on keverjük, majd a ciidohexanol fölöslegét vízsugárszivatytyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az elegyet 40 ml 1 : 1 arányú tömény sósav/vízelegy hozzáadása után félórán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, egyszer 1 n sósavval és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos átkristályosítása után kapott /S/-8- -bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter 203—204°C-on olvad. Kitermelés: 72%. 15. példa 8 g (20 millimól) /S/-8-bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,1 lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-tercier butilészter, 25 g (300 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 1,8 g (8 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 120°C-on keverjük, majd az oldatot szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Ezután 40 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá, félórán át keverjük és a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-l2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazenin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 212-213°C-on olvad. Kitermelés: 80%. 16. példa a) 11,3 g (0,057 mól) 6-klór-izatosavanhidrid, 5,78 g (0,057 mól) L-azetidin-2-karbonsav és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 órán át ]25°C-on melegítjük. A reakciód egyet magas', íkuumban szárazrapároljuk és a maradékot 2 órán át 150°C-on melegítjük. Kovasavgélen történő kromatografálás és etil-acetátos eluálás után 225-228°C-on olvadó /S/-5-klór-1,10a-dihidro-azeto(2,l-cXl ,4)benzodiazepin4,10- -|2H,9H/-diont kapunk. Kitermelés: 84%. b) 0,47 g (10,8 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 10 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját —15°C-on keverés közben 2,12 g (9,0 millimól) /S/-5-klór-l, 10a-dihidro-azeto(2,l-c)-(1,4)benzodiazepin4,10/2H,9H/-dionnal elegyítjük, az elegyet 1 órán át keverjük, majd -35°C-on 1,8 ml (10,8 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 1,18 g (10,8 millimól) kálium-tercier butilátot 8 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 1,52 g (10,8 millimól) izocianátecetsav-terder butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot -15°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakdóelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10°C-ra hagyjuk felmelegedni, 0,6 ml jégecettel semlegesítjük, 80 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-12,!2a-dihrdro-9-oxo-9H,1 lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzpdiazepin-1-karbonsav-terder butilészter 235-236°C-on olvad . Kitermelés : 43%. ■> c) 12,0 g (33,4 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-0H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-terder butilészter, 3,4 g (13,6 millimól) tetraetil-ortotjtanát és 75 ml ciklohexanol 189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
