189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
2 ,1 elegyít 20 órán át 125°C-on keveijük, miközben két ízben kevés oldószert vákuumban ledesztillálunk. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot forró kloroformban oldjuk, 200 ml vízzel elegyítjük és 30 percen át keveijük. Az elegyet kovasav-’ gélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kloroformmal kétszer extraháljuk, a szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9- -oxo-9H,l lH-azeto[2,l -cjimidazof 1,5-a][ 1,4 ]-benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter 223-224 C-on olvad. Kitermelés; 61%. 17. példa 12 g (35 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-lmidazo[í 3 -a]pirrolo[2,l-c][l ,4]benzodiazepin-1-karbonsav-etUészter, 1 g porított kálium-cianid és 120 ml ciklohexanol elegyét 18 órán át 130 °C-on keveijük, miközben három ízben kb. 10- —10 ml ciklohexanol t desztillálunk le. A reakcióelegyet bepároljuk, a* maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, tmagnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. A kapott (S)-8-klór-11.12,13,13a-tetrahidio-9-oxo-9H-imîdazo[ 1,5 -ajpirrolo[2,l-cjfl,41benzodiazepin-l-karbonsav-dklohexÜ- észteT 166—167 °C-on olvad., Kitermelés: 57%. 18. példa a) 15 g (43,4 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13atetraliidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a)pirrolo[2,l -c][ 1,4]benzodj azé pin-1-karbonsav-e tilészter, 1,85 g (46,3 millimól) nátrium-hidroxid, 60 ml etanol és 10 ml víz elegyét 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az etanolt vákuumban ledesztílláljuk. A maradékhoz 46,5 ml 1 n sósavat adunk és 2 órán át jégfürdőn állni hagyjuk. A kiváló anyagot szüljük, vízzel mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-l 1,12,13,13a-tetraWdro-9- -oxo-9H-lmídazo[l ,5 -a]pirrolo[2,í e][h,4]benzodiazepin-1-karbonsav bomlaspontja 265 C. Kitermelés 99%, b) 9,54 g (30 millimól) (S)-8 -klór-11,12.13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l3-a]pirrolo[2,í -c]' [1,4]berízodiazepin-l -karbonsav és 6,32 g (39 millimól) N,N’-karbonil-diimidazol 50 ml vízmentes dimetU-fonnamiddal képezett elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten, majd í órán keresztül 50 °C-on keverjük. Á reakcióelegyet kb. 300 ml vízbe öntjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A kapott (S)-1-[ (8-klór-11,12,13,13a•tetrahídro-9-oxo-9H-imidazo[l 3-a]pirrolo[2,í -c][l ,-4]benzodiazepin-l-il)-karbonEj-imidazol 240-241,5 ' °c-on olvad. Kitermelés: 92%. c) 601 mg (6 millimól) ciklohexanol, 10 ml dimetil-formamid és 288, mg (6 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) elegyét fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldathoz 2,20 g (6 minimól) (S)-l-[(8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9ffimidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1-c ][1,4]benzodiazepin-l-ü)-karbonü]-imiüazolt adunk. A reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keveijük és kb. 70 ml vízbe öntjük. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S>8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9- -oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,l-c][l ,4]benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter 166-167 °C-on olvad. Kitermelés: 40%. 19. példa 3,45 g (10 millimól)(S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iinidazo[l3-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etüészter, 70 mg porított kálium-cianid és 10 ml ciklopentanol elegyét egy éjjelen át forraljuk, majd a ciklopentanol fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, A maradékot kloroformban felvesszük és etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro -9 -oxo -9 H-imidazo [ 1,5 -a ]pirrolo[2,1 -c ][ 1,4 ]benzodiazepin-1 -ciklopentilészter 210,5-212Cö-on olvad. Kitermelés: 52%. 20. példa 10,35 g (0,03 mól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)-benzodiazepin-I-karbonsav-etilészter, 25 ml hidroximetil-cikloubután és 0 5 g porított kálium-cianid elegyét 2 órán át 165°C-on melegítjük, miközben a képződő etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklobutil-metil/-észter 204—205°C-on olvad. Kitermelés: 65%. 21. példa 1,84 g (5 millimól) /S/-1 -(/8-klór-l 1,12,13,13a-te trahi dro-9 -OXO-9H-Í mi dazo( l ,5 ,a)pirrolo(2,1 -c)(,-4)benzodiazepin-l-il/-karbonil)-imidazol, 0,56 g (6 millimól) fenol, 0,83 g (6 millimól) porított kálium-karbonát és 20 ml vízmentes dimetil-formatnid elegyét szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor éxtraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel kétszer és telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,-13,13-a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirroo-(2,1 -c)(l 4)benzodiazepin-l -karbonsav-fenilészter 211 -212°C-on olvad. Kitermelés: 66%. 22. példa a) 7,03 g (30 millimól) /S/-7-fluor-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-5,- 1 l/10H/-dion és 50 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben, —25°C-on 1,51 g (34,5 millimól) nátrium-hidriddei (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, további 50 percen át -20°C- és -10 C közötti hőmérsékleten keveijük, végül —40 C-on 9,1 ml (34,5 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. 189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 .11
