189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 cseréljük le. Az átészterezést önmagában ismert módon, a (II) általános képletű vegyidet és a (III) általános képletű alkohol kb. szobahőmérséklet és kb. 150°C közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával végezhetjük el. Az átészterezést pl. bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Bázisként különösen kálium-cianidot vagy más hasonlóan gyenge bázisokat alkalmazhatunk. A bázis szerepét azonban a felhasznált (III) általános képletű alkohol nátrium- vagy kálium-sója is betöltheti. A reakciót azonban egy tetraalkil-orottitanát (pl. tetraetil-ortotitanát) jelenlétében is elvégezhetjük, ilyen esetben a tercier butilészterek is átésztereződhetnek. Oldószerként előnyösen a (III) általános képletű alkohol fölöslege szolgálhat. A találmányunk tárgyát 'képező b) eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű karbonsavat az -(A)n-R‘ átalános képletű csoport leadására képes szerrel észterezünk. A reakciót önmagában és a szakember számára jólismert észterezési eljárásokkal végezhetjük el. így pl. a (IV) általános képletű karbonsavat megfelelő ágenssel (pl. tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, oxalil-kloriddal stb.) a megfelelő savkloriddá alakítjuk, amelyet savmeg- ' kötőszer jelenlétében egy (III) általános képletű alkohollal reagáltatunk. Savmegkötőszerként elsősorban tercier aminokat (pl. trietíl-amint, piridint, kinuklidint stb.) alkalmazhatunk. Bizonyos esetekben a reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű 4-/dimetiI-amino/-piridin vagy hasonló reakcióképes amin jelenlétében hajthatjuk végre. A fenti észterezést két különálló lépésben végezhetjük el, azaz előbb a reakcióképes savszármazékot képezzük, majd ezt a (III) általános képletű alkohollal reagáltatjuk. Előnyösen azonban az ún. „egyberendezéses - módszert („Eintopfverfahren”) alkalmazhatjuk. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.) étereket (pl. dietil-étert, tercier butil-metil-étert, tetrahidrofuránt stb.), iaprotikus poláros oldószereket (pl. acetonitrilt, dimetil-formamidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen —10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszathatjuk le. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint egy fentemlített karbonsav-kloridot vagy a (IV) általános képletű szabad karbonsav és N,N’-karbonil-diimidazol reakciójával könnyen előállítható karbonsavimidazolidot a (III) általános képletű alkohol nátriumvagy kálium-sójával reagáltatunk. Oldószerként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aprotikus poláros oldószereket (pl. dimetil-formamidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót az alkalmazott oldószertől függően kb. 0-100°C-on végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek. és (VI) általános képletű izociánecetsavészterek reakciójával állítjuk elő. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokban X valamely kilépő csoportot, pl. egy könnyen lehasítható foszflnilcsoportot, mint pl. egy -OP(OXOR7)2 vagy -OP(0)(NR8R9)í általános képletű csoportot jelent (ahol R7 jelentése kis szénatomszámű alkilcsoport és R* és R9 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-, allil-, fenil-, vagy helyettesített fenilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen vagy helyettesített, 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt — pl. morfolino-gyűrűt — képeznek). X továbbá halogénatomot, alkil-tio-, aralkil-tio-, N-nitrózó-alkil-amino-, alkoxlvagy merkaptocsoportot stb. jelenthet. (Amennyiben X merkaptocsoportot jelent, a megfelelő (V) általános képletű vegyületek a megfelelő tiolaktámok imino-tiol formái). Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját inert szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán stb.) és olyan erősségű bázis jelenlétében végezzük el, amely a (VI) általános képletű izociánecetsavészterből aniont képes kialakítani. Bázisként előnyösen alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot vagy kálium-tercier butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifém-amidokat (pl. litium-amidot vagy litium-diizopropil-amidot), tercier aminokat (pl. trietil-amint stb.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. —40ÖC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több utólagos átalakításnak vethetünk alá: Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R* aminocsoportot jelent, az aminocsoport Sandmeyer-reakcióval cianocsoportra vagy nitrocsoportra vagy oxidációval nitrocsoportra cserélhető le. Az aminocsoportnak cianocsoportra történő lecserélése esetén az (I) általános képletű amino-vegyületet diazónium-sóvá alakítjuk, amelyet - adott esetben izolálás nélkül — valamely cianiddal reagáltatunk egy réz(I)-só jelenlétében. A fenti reakciókat vizes oldatokban, pl. -10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az aminocsoportot az (I) általános képletű amino-vegyület oxidációjával alakítjuk nitrocsoporttá. Oxidálószerként pl. persavakat (pl. perecetsavat, trifluor-perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat vagy perbenzoesavat stb.) alkalmazhatunk. Oldószerként a felhasznált oxidálószertől függően karbonsavakat (pl. ecetsavat stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót általában kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált, Rs helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy a vegyület-csoport ismert tagjaival analóg módon állíthatók elő. így pl. e vegyületeket a c) eljárással analóg módon, egy (V) átalános képletű vegyidet és (VII) általános képletű izociánecetsavészter (mely képletben R* 1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) bázis jelenlétében végzett reakciójával könnyen előállíthatjuk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely, R* helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű észter-csoportját hidroüzáljuk. A reakciót önmagukban és a szakember által jólismert módszerekkel végezhetjük el. A (IV) általános kép-89 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
