189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
.1 2 letű kiindulási anyagok ugyancsak önmagában Ismert vegyület-csoport tagjai. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok szintén önmagában ismert vegyület-csoporthoz tartoznak és a (VIII) általános képletű vegyietekből (ahol R*, R , R , és R* jelentése a fent megadott) önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő [lásd 802 233. 833 249, 865 653 sz. belga szabadalmi leírás, 2 681 341 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás és J. Org. Chem. 29, 231 (1964/1. A (II), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok előállításának további részleteit a példákban ismertetjük. A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert .módszerekkel könnyen előállíthatok. A (VIII) általános képletű vegyületeket fi. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő IX) általános képletű karbonsavanhidridet (mely képletben R4 és Rs jelentése a fent megadott) egy (X) általános képletű aminosawal reagáltatunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott). Azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R5 közül az egyik halogénatomot jelent, az oltalmi igényünkbe nem tartozó eljárással réz(I)cianiddal történő reagáltatással a megfelelő ciano-vegyületekké alakíthatók. Azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 aminocsoport és Rs hidrogénatomot jelent, az aminocsoporthoz viszonyított ^helyzetben halogénezhetők. Azokban a (VIII) általános képletű vegyietekben, amelyekben R4 aminocsoportot és R* hidrogénatomot, egy halogénatomot, jelent, az aminocsoport pl. a megfelelő diazónium-só redukciójával lehasíthatók vagy az aminocsoportot diazónium-só történő átalakítás után halogénatomra, cianocsoportra vagy nitrocsoportra lehet lecserélni, vagy nitrocsoporttá oxidálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük — rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek a központi benzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és kifejezett anxiolitikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus tulajdonságokkal rendelkeznek és/vagy a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett néhány vagy összes hatását részlegesen vagy teljesen antagonizálják. Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi benzodiazepin-receptorokhoz mutatott affinitását a Life Science 20, 2101-2110 (1977) és Science 198, 849-851 (1977) irodalmi helyen leírt módszerekkel határozzuk meg. A módszer szerint meghatározzuk a teszt-vegyületnek a tridezett Diazepam cerebrális cortexben levő spedfikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésére kifejtett gátló hatását. IC50 (50%-os gátló koncentrádó) értéknek azt a dózist tekintjük, amely a tridezett Diazepamnak a cerebrális cortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődését 50%-kal gátolja. Az (I) általános képletű vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatásait pl. az antikonvulzív hatás mérésére általánosan használt Antipentetrazol-teszttel igazoljuk. Az állat-kísérletben 60—80 g súlyú nősténypatkányoknak előbb a teszt-vegyületet orálisan beadagoljuk, majd 30 perc múlva 120 mg/lg i. p. dózisban Pentetrazolt adunk be. A védetlen állatokon az injekdó beadása után 1-4 perccel Emprosthotonus és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus megmerevedése lép fel. Minden teszt-vegyület-dózishoz 10-10 állatot alkalmazunk. A megvédett állatok összeszámolása után az EDso értéket a Probit-módszerrel határozzuk meg. ED értéknek azt a dózist tekintjük, amely a kísérleti állatok 50%-át megvédi a Pentetrazol által előidézett görcsszerű rohamoktól. Az (I) általános képletű vegyületek antagonista tulajdonságait — azaz a trankvilláns hatású 1,4- -benzodiazepineknek vagy más hasonló anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett hatásainak antagonizálását — pl. az alábbiak^; ban ismertetésre kerülő ismert „Traktlons-teszt segítségével igazoljuk. Az állat-kísérletekben a magas dózisokban beadott Diazepam által előidézett szedatív izomrelaxáns, és a motorikus koordinádót megzavaró hatás antagonizálását határozzuk meg. 17-29 g testsúlyú egereket farkuknál fogva felemelünk. Az állatok elülső talpaikkal egy vízszintesen kifeszített drótot (hosszúság 15 cm, magasság 20 cm, átmérő 1 mm) megragadnak és a kísérleti állatokat ebben a helyzetben hagyjuk. A kezeletlen kontroli-állatok 3 másodpercen belül képesek a drótot mindkét elülső talpukkal és legalább egy hátulsó talpukkal megragadni. A kísérleti állatoknak 3 mg/kg i. p. dózisban Diazepamot adunk be: ennek hatására az állatok fenti képességüket elveszítik és. már nem képesek 3 másodpercen belül a drótot mindkét elülső és legalább egy hátulsó talpukkal megragadni. A Diazepam beadása után 15 perccel a kísérleti állatoknak a teszt-vegyületet orálisan beadagoljuk és megszámoljuk azon állatokat, amelyek fenti képességüket visszaszerzik. EDso értéknek azt a dózist tekintjük, amely a Diazepam hatását a kísérleti állatok 50%-ánál an tagonizálja, azaz megszünteti. Az alábbi I. Táblázatban az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőinek a fenti teszteken mutatott jellemző adatait foglaljuk össze. A Táblázatban ezenkívül az akut toxicitást (EDso mg/kg, egyszeri orális adagolás, patkányon) is feltüntetjük. 189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
