189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 189 719 A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményftőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd összeőröljük. A keveréket a keverőberendezésbe visszavisszük és a talkummal alaposan összekeverjük, majd a kapott keveréket keményzselatinkapszulákba töltjük. 79. példa Alábbi összetételű kúpokat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kúp (I) általános képletű hatóanyag 15 Kúpmassza ’ 1285 A kúpmasszát üveg- vagy acéledényben megolvasztjuk, alaposan elkeverjük és 45°C-on hűtjük. A finoman porított hatóanyagot hozzáadjuk és teljes diszpergálódásig keverjük. A kapott keveréket megfelelő nagyságú kúpformákban öntjük, lehűlni hagyjuk, a kúpokat a formákból kivesszük és egyesével viaszos papírba vagy fémfóliába csomagoljuk. A 76-79. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo<l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklon exilészter helyett valamely alábbi (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk: /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/-ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l - -karbonsa v-ciklohexilés zter, /S/-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexil észter, /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R,S/-/l-ciklopropil-etil/-észter, /S/-7-fIuor-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)-imidazofl ,5-aXl ,4)benzodíazepin-l -karbonsav-/S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo<1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/R,S/-/2-ciklohexén-l -il/-észter, |S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R ,S/-/1 -ciklo pro pil-etil/-és zter, ' /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-dklohexiiészter, /S/-7-fluor-l 2,12a-dihidro-9oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodíazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-1 l,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-8-/trifluor-metil/-9H-imidazo( 1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-ciklohexilészter, /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imldazofl ,5-aXl ,4)benzodíazepin-l-karbonsav-dklohexilészter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű imidazobenzodiazepin-származékok előállítására (mely képletben A jelentése kis szénatomszámú alkil én csoport, n jelentése 0 vagy 1, R1 jelentése kis szénatomszámú alkinil-, kis szénatomszámú alkenil-, adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttál helyettesített fenilcsoport, adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített Co.g cikloalkil- vagy g cikloalkenil-csoport vagy egy 6- -tagú, telített, a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó hattagú telített heterociklusos, R4 hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt dimetilén-, trimetilén- vagy propenilén-csoportot képeznek, és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 együtt dimetilén-, trimetilén-, vagy propenilén-csoportot képeznek, a y-jelzésű szénatom tekintetében ISI-vagy |R,SJ-konfigurációjúak) azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű karbonsavésztert (mely képletben RÄ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) a kívánt -/AL-R1 általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű alkohollal átészterezünk (mely képletben A, n és R1 jelentése a fent megadott), vagy b) valamely (IV) általános képletű karbonsavat (mely képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott) az -/A^-R1 általános képletű csoport bevitelére képes szerrel észterezünk, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése kilépő csoport, előnyösen könnyen lehasítható foszflnilcsoport — különösen előnyös valamely -P/0//0R7j2 vagy -0P/O//NR8- -R9/2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R8 és R9 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy allil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen vagy helyettesített, 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek — vagy halogénatom, alkil-tio-, aralkil-tio-, N-nitrozó-alkil-amino-, alkoxi-, vagy merkaptocsoport, és R2, R3, R4 és Rs jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű izociánecetsavészterrel reagáltatunk (mely képletben A, n és R1 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben R4 jelent és Rs, A, n, R1, R5 és R3 jelentése a fent megadott, az aminocsoportot Sandmeyer-reakdóval dano-csoportra vagy oxidádóval nitxocsoportra cseréljük le, és/vagy 22
