189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 189 719 elegyét 2 órán át 120°C-on melegíti ük, majd a reak'cióelegyet lehűtjük, 12 ml desztillált vízzel elegyítjük, a kiváló barna kristályokat szűrjük és a nyersterméket aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-6-klór-7-fluor-l ,2,3,lla-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-5,l l/10H/-dion 217- 219°C-on olvad. d) 7,16 g (26,6 millimól) /S/-6-klór-7-fluor-1,2,3,11a-tetrahidro-5H-pirrolo(2,í -c)(l ,4)benzodiazapin-5,l 1- -/10H/-dion és 25 ml vízmentes dimetil-iormamid oldatát keverés közben, -20°C és -10°C közötti hőmérsékleten 1,27 g (29^26 millimól) nátrium-hidríddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, további 75 percen át a fenti hőmérséklet-tartományban keverjük, majd -40°C-on 4,4 ml (29,26 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Hközben 3,28 g (29,3 millimól) kálium-tercier butilátot 8 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 4,13 g (29,3 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —20°C- és -10°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10°C-ra hagyjuk felmelegedni, 1,7 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe ötitjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és dietil-éterből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,-4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 211—212°C-on olvad. Kitermelés: 9%. e) 4,0 g (10 millimól) /S/-8-klór-7-fluor-11,12,13,-13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter, 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát és 15 ml cíklohexanol elegyét egy éjjelen át 120oC-on keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A kapott oldatot egymásután 40 ml 5 n sósavval, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott /S/-8- -klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbomsav-ciklohexilésztcr 163-166°C-on olvad. Kitermelés: 44%. 74. példa 3,6 g (10 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 1,7 g (7,2 millimól) tetraetil-ortotitanát és 20 ml 3-metoxi-benzilalkohol elegyét 5 órán át 120°C-on keverjük, miközben kevés oldószert három ízben vákuumban ledesztillálunk. A 3-metoxi-benzilalkohol fölöslegét magasvákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml kloroformban felvesszük, 25 ml vízzel elegyítjük, 75 percen át keverjük és kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktuinokal magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és ctil-acetát/n-hexán elegyből átkrístályosítjuk. A kapott |S/-8-klór-12,-12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l -5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/m-metoxi- 5 -benzil/-észter 126—127°C-on olvad. Kitermelés: 68%. 75. példa 3,45 g (10 millimól) /S/-8-lkór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzo>0 diazepin-l-karbonsav-etilészter, 0,17 g (0,72 millimól) tetraetil-ortotitanát és 7,5 g 2-ciklopropil-etanol elegyét 14,5 órán át 130eC-on keverjük, miközben félóra elteltével kb. 2 ml oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazig rapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott olajat etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pírrolo(2,l -c)-(1,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/2-ciklopropil-etil/- 20 -észter 163—164°C-on olvad. Kitermelés: 77%. 76. példa 1,58 g (4,4 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9- -oxo-9H,l I H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklopropilészter, 1,3 g (5,5 25 millimól) tetraetil-ortotitanát « 15 g 1-ciklopropil-etanol elegyét 16 órán át 120°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/^ -8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4 )benzodiazepin-l-karbonsavvá,S/-/1- -dklopropil-etil/észter 187-188°C-on olvad (a két diasztereoizomer keveréke). Kitermelés: 17%. Az alábbi példákban hatóanyagként /S/-8-bróm- 35 -11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilésztert tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 40 77. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: 45 Komponens Mennyiség, mg/tabletta Hatóanyag 5 Tejcukor 45 Kukoricakeményítő 15 Mikrokristályos cellulóz 34 50 Magnézi um-sztearát Összsúly: 1 100 78. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 55 Komponens Mennyiség, mg/kapszuia Hatóanyag 10 Tejcukor 155 Kukoricakeményítő 30 Talkum 5 6C Kapszula töltősúlya 200 21
