189719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 (416 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 1,4 g (6 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét 24 órán át 120°C-on keverjük, miközben vákuumban három ízben kevés oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml kloroformban felvesszük, 40 ml vízzel elegyítjük és 1,5 órán át keverjük. Az elegyet kovasavgélen átszűrjük, kloroformmal mossuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropi!-metil/-észter 193-194°C-on olvad. Kitermelés: 50%. 70. példa 5 g (16,5 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-a((l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 1,8 g (8 millimól) tetraetil-ortotitanát és 16,5 g (230 millimól) hidroximetil-ciklopropán elegyét egy éjjelen át 110°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és a kapott oldatot 50 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük. A kapott emulziót kovasavgélen ' átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etíl-acetátos kristályosítása után 156- 157°C-on olvadó 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-/ -cíklopropil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 78%. 71. példa 6,9 g (0,02 mól) /S/-8-klór-ll ,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter, 100 ml allil-alkohol és 0,5 g kálium-ctanid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet térfogatának felér? bepároljuk, 50 ml allil-alkoholt adunk hozzá és további 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kovasavgélen történő kromatografálása, etil-acetátos eluálás és etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítása után 122-123°C-on olvadó /S/-8-klór-l 1,-12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo( 1,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-allil-észtert kapunk. Kitermelés: 53%. 72. példa a) 11,55 g (0,05 mól) 6-/trifluor-metil/-izatosavanhidrid, 5,75 g (0,05 mól) 1-prolin és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 1 órán át 70°C-on keverjük, majd az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat magasvákuumban 170°C-on 15 percen át keverjük. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással, metilén-kloriddal és metilén-klorid/etil-acetát elegyekkel (5%-os, 10%-os és 15%-os) végzett kromatografálással és etil-acetát/-dietil-éter elegyből végzett átkristályosítással tisztítjuk. A kapott tiszta /S/-12.3.11 a-tetrahidro-6-/trifluor-metil/-5H-pirrolo(2,l -c(l ,4)benzodiazepin-5,l 1- -/IOH/-dión 176-178°C-on olvad. Kitermelés: 40%. b) 9,25 g (32,2 millimól) /S/-1,2,3,1 la-tetrahidro-6- -(trifluor-metil/-5H-pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-5,11/1 OH/-dión és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben, -20°C és -10°C közötti hőmérsékleten 1,54 g (35,4 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet a fenti hőmérséklettartományban 1 órán át keverjük, majd —40°C-on 5,3 ml (354 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 3,97 g (35,4 millimól) kálium-tercier butilátot 9 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, és 4,99 g (35,4 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —20°C-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10°C-ra hagyjuk felmelegedni, 2,0 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ezután kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, maid dietil-éterbőí kristályosítjuk. A kapott /S/-11,12,13,13a-tetráhidro-9- -oxo-9H-8-/trifluor-metil/-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l - -cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter 201-203°C-on olvad. Kitermelés: 21%. c) 2,88 g (7,1 millimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-8-/trifluor-metil/-imfdazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter, 1,0 g (4,2 millimól) tetraetil-orotitanát és 15 g ciklohexanol eelgyét 22 órán át 120°C-on keverjük, »üközben kb. 3—3 ml oldószert vákuumban négy ízben ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml kloroformban felvesszük, 25 ml vízzel elegyítjük és 75 percen át keverjük. Az elegyet kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kloroformmal egyszer extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj etil-acetát/n-hexán elegyből történő kristályosítása után 193-194°C-on olvadó /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-8-trifluor-metÍl/-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,1 - -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilésztert kapunk. Kitermelés: 77%. 73. példa a) 3-klór4-fluor-anilinből kiindulva a Sandmeyerféle izatin-szintézis segítségével (Sandmeyer T. Helv. 2, 234 /1919/) 4-klór-5-fluor-izatint állítunk elő. Az izomereket Sadler P. W. módszerével (J. Org. Chemistry 21, 169 /1956/) választjuk szét. Atkristályosítás után 249—251°C-on olvadó tiszta 4-klór-5-fluor-izatint kapunk. Kitermelés: 30%. b) 7,8 g (0,039 mól) 4-klór-5-fluor-izatint 50 ml 100%-os ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0,25 ml tömény kénsavval elegyítjük és 30°C-on 4,4 ml (0,043 mól) 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át 70öC-on melegítjük majd 10°C-ra hütjük és szűrjük. A nyersterméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 6-klór-5-fluor-izatosavanhidrid 275—278°C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 75%. c) 3,3 g (0,015 mól) 6-klór-5-fluor-izatosavanhidrid, 2 g (0,017 mól) L-prolin és 7,5 ml dimetil-formamid 189 719 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -60 20
